Blaarziekten - Een baby met blaren (2021-06)

Artikel in PDF
R. Baardman, J.C. Duipmans, M.C. Bolling

Er kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen aan blaarvorming bij een baby. Hier beschrijven we twee neonaten met mechanische huidfragiliteit en initieel milde blaarvorming en nagelafwijkingen, hetgeen helaas bleek te berusten op een ernstige vroeg letale vorm van de erfelijke blaarziekte epidermolysis bullosa (EB). Deze casus tonen dat de uitgebreidheid van de blaren niet altijd voorspellend is voor de prognose.

Ziektegeschiedenis 

Casus 1 – Een 4-dagen oude à terme neonaat werd door de kinderarts verwezen naar het Centrum voor Blaarziekten vanwege sinds de geboorte bestaande ontvellingen en huidafwijkingen rondom de nagels. In eerste instantie werd gedacht aan frictieblaren of impetigo bullosa, maar vanwege verdere uitbreiding van de huidafwijkingen onder antibiotica werd EB vermoed. 

Casus 2 – Een 23-dagen oude à terme neonaat werd door de dermatoloog verwezen naar het Centrum voor Blaarziekten vanwege sinds 1 dag postpartum bestaande nagelafwijkingen en blaren. In eerste instantie werd gedacht aan impetigo bullosa, maar vanwege verdere uitbreiding van de blaren onder antibiotica werd EB (acquisita) vermoed.

Bij dermatologisch onderzoek waren beide neonaten helder en alert. Op de romp en nates waren erosies zichtbaar met granulerende wondbodem, gele crustae (figuur 1A), en enkele blaardaken (figuur 1B). Tevens verspreid over het lichaam enkele slappe en pral gespannen bullae en vesikels. Aplasia cutis congenita ontbrak. Rondom de nagels van de vingers en tenen zagen we paronychia met hypergranulatie, distale onycholyse en iets gele nagels (figuur 1C). Inspectie van de slijmvliezen toonde forse erosies op het palatum en de gingiva (figuur 1D). De skin-rub test was positief.

De werkdiagnose was een vorm van EB. Voor een uitgebreide differentiaal diagnose van een neonaat met blaarvorming, zie tabel 1.

Herhaalde huidkweken waren negatief, met lage infectieparameters (elders). Casus 1 en 2 – Immunofluorescentie (IF) van twee Ø 4mm snap-frozen huidbiopten (gezonde huid en rand blaar) toonde een junctionele splijting, met volledige afwezigheid van laminine-332 (figuur 1F). Met DNA-analyse (whole-exome sequencing, EB panel) werden in beide gevallen twee pathogene mutaties in het LAMB3 gen aangetoond.

Op basis van het klinisch beeld en de uitslagen van aanvullend onderzoek werd de diagnose junctionele epidermolysis bullosa severe gesteld (JEB-severe, voorheen Herlitz).

Bespreking 

JEB-severe is een ernstige vorm van EB, een groep van genetische mechanobulleuze aandoeningen, die sterk in ermst variëren. Afhankelijk van het splijtingsniveau in de huid wordt EB verdeeld in vier hoofdvormen (EB simplex: intra-epidermaal (basaal), JEB: lamina lucida, dystrofische EB: sublamina densa en Kindler EB, gemend splijtingsniveau), met meer dan 30 verschillende subvormen. [1] EB is een zeldzame ziekte, met een incidentie van 41.3 (per 1.000.000 levendgeborenen) en prevalentie van 22.4 (per 1.000.000 personen), resulterend in ± 10 EB-geboortes per jaar en ± 400 EB-patiënten in Nederland. [2]

JEB-severe wordt veroorzaakt door biallelische mutaties in één van de drie genen verantwoordelijk voor laminine-332 (LAMA3, LAMB3 of LAMC2), een belangrijk hechtingsmolecuul ter plaatse van de lamina lucida in de basaalmembraan zone. Bij JEB-severe is laminine-332 geheel afwezig. Een neonaat met JEB-severe presenteert zich vaak met enkele solitaire blaren en nagelafwijkingen, in de loop van weken overgaande in meer gegeneraliseerde mechanische blaarvorming en wondgenezingsproblemen. Vaak gaat dit gepaard met slijmvliesbetrokkenheid (intra-orale erosies of blaren, en heesheid) en soms met aplasia cutis congenita. Kenmerkend voor een vorm van EB is een positieve skin-rub test. De diagnose EB wordt gesteld op basis van klinische kenmerken (onder andere blaren, milia, verlittekening, nagel- en tandafwijkingen), moleculaire afwijkingen (huidbiopten voor EM en IF: splijtingsniveau, structurele afwijkingen basaalmembraan zone en eiwitexpressie) en genetische afwijkingen (DNA-analyse: pathogene variatie(s) in één van de 16 EB-genen). [3] Histopathologie (verse blaar, <24 uur oud) is niet conclusief, wel kan door middel van het splijtingsniveau onderscheid gemaakt worden met staphylococcal scalded skin syndrome en impetigo bullosa, met beiden een subcorneale splijting.

Het snelste diagnosticum is IF op een snap-frozen huidbiopt, met een uitslag <24 uur in het Centrum voor Blaarziekten. Bij EB, met name bij de ernstige vormen, is snelle herkenning van het ziektebeeld en het stellen van een juiste diagnose essentieel om duidelijkheid te krijgen over de prognose en behandelmogelijkheden, of -beperkingen. Bovenal kan een juiste diagnose eventuele onzekerheid bij ouders wegnemen. Er is geen curatieve behandeling voor JEB-severe. Gezien de slechte prognose met een gemiddelde overleving van vier à vijf maanden is de zorg bij JEB-severe volledig gericht op het bieden van comfort, middels wondzorg en pijnbestrijding. [2,4,5] Er vinden geen levensverlengende ingrepen/ behandelingen plaats. De palliatieve zorg kan thuis of in een ziekenhuis in eigen regio plaatsvinden, afhankelijk van de wensen van ouders. Bij JEB-severe treedt in de eerste weken uitbreiding van de wonden, blaren en erosies op. In de loop van weken tot maanden ontstaan failure to thrive, luchtwegproblematiek en een verhoogde infectiegevoeligheid welke uiteindelijk leiden tot vervroegd overlijden, in een palliatieve setting. Deze ernstige diagnose, de infauste prognose, het beloop, en het uiteindelijke overlijden van een kind is voor de ouders vreselijk moeilijk en verdrietig. Aandacht voor de behoeften en wensen, en begeleiding van de ouders is een essentieel onderdeel van de zorg.

Na slechts 3 maanden overleden beide baby’s, na palliatieve sedatie, aan de gevolgen van failure to thrive en uitgebreide huidloslating. Het klinisch beloop van beide casussen is kenmerkend voor JEB-severe.

Samenvatting 

Junctionele epidermolysis bullosa severe (JEB-severe, voorheen Herlitz) is een ernstige, vroeg letale vorm van de erfelijke blaarziekte epidermolysis bullosa (EB), met een gemiddelde levensverwachting van vier tot vijf maanden. Opvallend genoeg is de blaarvorming bij JEB-severe in de eerste weken juist zeer mild en wordt in eerste instantie vaak een relatief onschuldige oorzaak van blaarvorming vermoed, zoals frictie of impetigo (bullosa). De diagnose kan snel worden gesteld met een snap-frozen huidbiopt voor immuunfluorescentie op aanwezigheid van het eiwit laminine-332 (afwezig bij JEB-severe). In dit artikel beschrijven we twee neonaten met milde blaarvorming vanaf de geboorte en (kenmerkende) nagelafwijkingen, hetgeen helaas bleek te berusten op JEB-severe. Beide baby’s overleden rond de leeftijd van drie maanden. Een snelle en adequate diagnose is belangrijk voor bepaling van de prognose en het maken van keuzes rondom het al dan niet inzetten van additionele interventies, in samenspraak met de ouders.

Literatuur 

1. Has C, Bauer JW, Bodemer C, et al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol. 2020;183(4):614-27.
2. Baardman R, Yenamandra VK, Duipmans JC, et al. Novel insights into the epidemiology of epidermolysis bullosa (EB) from the Dutch EB Registry: EB more common than previously assumed? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(4):995-1006.
3. Has C, Bolling MC, Charlesworth AV, et al. Clinical practice guidelines for laboratory diagnosis of epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2020;182(3):574-92.
4. Yuen WY, Duipmans JC, Molenbuur B, et al. Long-term follow-up of patients with Herlitz-type junctional epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2012;167(2):374-82.
5. Yuen WY, Duipmans JC, and Jonkman MF. The needs of parents with children suffering from lethal epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2012;167(3):613-8.  

Correspondentieadres 

Rosalie Baardman
E-mail: r.baardman@umcg.nl