Oncologie - De hedgehog-signaalroute in basaalcelcarcinoom (2020-03)

Artikel in PDF
B.J.A. Verkouteren, K. Mosterd

Het gevorderd basaalcelcarcinoom (BCC) is een lokaal uitgebreid BCC dat in zeldzame gevallen ook kan metastaseren. Bij deze soms zeer destructieve tumor is lokale therapie niet meer mogelijk of wenselijk door verlies van functie van bepaalde organen. Ook voor patiënten met het basaalcelnaevussyndroom (BCNS) is lokale therapie niet altijd de beste optie vanwege de grote hoeveelheid BCC’s. In dit artikel beschrijven wij de rol van de hedgehog-signaalroute en het belang van genetisch onderzoek hiernaar voor de diagnostiek en behandeling van BCC’s in beide patiëntengroepen. 

BCNS en de hedgehog-signaalroute
BCNS, ook wel bekend als gorlinsyndroom, is een zeldzame autosomaal dominante aandoening, die zich onder andere kenmerkt door veel BCC’s, waarvan de eerste zich vaak al voor de leeftijd van twintig jaar ontwikkelt, odontogene keratocysten van de kaak en palmoplantaire pits (tabel). [1] In circa 85% van de BCNS-patiënten is een kiembaanmutatie in het patched-1 (PTCH1)-gen de oorzaak van het syndroom en minder vaak is er sprake van een kiembaanmutatie in suppressor van fused homoloog (SUFU). [1] Het PTCH1-gen codeert voor een transmembraan glycoproteïne dat deel uitmaakt van de hedgehogsignaalroute. De hedgehog-signaalroute bestaat uit het PTCH1-eiwit dat smoothened (SMO) remt. [2] Als SMO niet geremd wordt, valt de remming op SUFU weg en daardoor ook de remming op glioomgeassocieerde oncogenen, die zorgen voor de transcriptie van target genen. [2] Daarnaast zijn er patiënten met kenmerken van BCNS waarbij geen kiembaanmutatie gevonden wordt. Een deel van deze patiënten heeft een postzygotische mutatie in het PTCH1-gen leidend tot een mozaïek BCNS, wat alleen kan worden aangetoond door genetisch onderzoek te doen op de tumoren. [3] Ook in 85% van de sporadische BCC’s ligt een afwijking in de hedgehog-signaalroute ten grondslag aan het ontstaan van het BCC. [4] De hedgehog-signaalroute bracht dus mogelijkheden voor onderzoek naar nieuwe, doelgerichte therapieën. 

Vismodegib 
Rond 2007 is vismodegib ontwikkeld, een orale antagonist van de SMO-receptor en daarmee het eerste medicament dat direct ingrijpt op de hedgehog-signaalroute. [5] Doordat SMO zich downstream van PTCH1 bevindt, zullen waarschijnlijk alleen tumoren op basis van een PCTH1-mutatie gevoelig zijn voor de SMO-inhibitie van vismodegib. Sinds 2012 is vismodegib geregistreerd voor de behandeling van lokaal uitgebreid en gemetastaseerd (gevorderd) BCC. Behandeling met vismodegib is geïndiceerd als ingeschat wordt dat chirurgie of radiotherapie onvoldoende effectief is of op bezwaren stuit. [6] Registratie is, door prioriteit als eerste molecuul in zijn klasse, enkel gebaseerd op de resultaten van de niet-gerandomiseerde fase 2-ERIVANCE-studie. [7] Na registratie is er een grote, nietvergelijkende, open-labelstudie geweest naar de veiligheid en effectiviteit van vismodegib, de STEVIE-studie. De 1215 geïncludeerde patiënten toonden een responsratio van 69%. [8] Helaas blijkt vismodegib in de praktijk niet ideaal te zijn vanwege twee belangrijke nadelen: het bijwerkingenprofiel en de ontwikkeling van resistentie. Sinds de goedkeuring van vismodegib zijn er in Nederland circa 80 patiënten mee behandeld (ongepubliceerde data).

Bijwerkingen en schema’s
In de STEVIE-studie stopte 32% van de patiënten met vismodegib-behandeling in verband met bijwerkingen. [8] De meest voorkomende bijwerkingen zijn spierkrampen, smaakverlies, gewichtsverlies en haaruitval. [8] Van alle patiënten die behandeld zijn met vismodegib ervaart 98% ten minste één bijwerking. [8] De MIKIE-studie vergeleek daarom verschillende doseringsschema’s. [9] In een populatie van patiënten met > zes BCC’s werden respectievelijk acht en twaalf weken vismodegib-behandeling afgewisseld met acht weken placebobehandeling. De effectiviteit was respectievelijk 54% en 63%, maar de ernst en hoeveelheid bijwerkingen verschilden niet van de STEVIE-studie. [8,9] Een doseringsschema is met name voor de levenslange behandeling van BCNS-patiënten van belang. In Nederland worden slechts enkele BCNS-patiënten met een alternatief behandelschema behandeld, wat hen chirurgische behandeling van BCC’s bespaart en de bijwerkingen acceptabel maakt. Voor de meeste BCNS-patiënten geeft een dergelijke behandeling overigens te veel bijwerkingen en zeker voor jonge patiënten is er een sterke behoefte aan nieuwe therapieën. Momenteel wordt de effectiviteit van een topicale hedgehog-signaalrouteremmer onderzocht in BCNS-patiënten, met de hoop op een goede balans tussen de effectiviteit en de tolerantie op lange termijn (NCT03703310).

Resistentie en genetisch onderzoek
Bij de meeste patiënten die vismodegib-therapie gebruiken ontstaat er een tweede probleem: resistentie voor vismodegib. Resistentie wordt vooral gezien bij gevorderde BCC’s en minder bij BCNS-patiënten, omdat hun BCC’s genomisch stabieler zijn. [10] In 50% van de gevallen veroorzaakt een activerende SMO-mutatie resistentie voor vismodegib. [11] Genetische analyse naar zo’n resistentieveroorzakende mutatie wordt in sommige centra al verricht. [12] Deze analyse is met de komst van moleculaire inversieprobes relatief snel en goedkoop (circa € 150,-) uit te voeren, wat kan opwegen tegen een dure behandeling (1 maand vismodegib kost circa € 5000,-) met mogelijk onvoldoende respons. [12] De waarde hiervan is in de dagelijkse praktijk echter nog onvoldoende onderzocht. In de ERIVANCE-studie was de mediane duur van de respons 7,6 maanden. [7] Vaak is er dus alsnog andere therapie noodzakelijk. Verschillende combinaties worden momenteel onderzocht, waaronder vismodegib voorafgaand aan radiotherapie (NCT01835626) en immunotherapie in combinatie met of na progressie onder vismodegib (NCT03132636/NCT02690948). 

Conclusies 
De hedgehog-signaalroute heeft ons veel inzicht verschaft in de pathologie van BCC’s en BCNS-patiënten. Klinische studies naar vismodegib lieten veelbelovende resultaten zien voor zowel gevorderde BCC’s als BCNS-patiënten. Helaas wordt behandeling met vismodegib relatief snel gestaakt door bijwerkingen of resistentie van de tumor. Genetisch onderzoek kan mogelijk een rol gaan spelen als prognostische marker in de therapie. Echter, nieuwe ontwikkelingen zijn nodig om gevorderde BCC’s en BCNS-patiënten met veel tumoren effectief te kunnen blijven behandelen.

Literatuur 
1. John AM, Schwartz RA. Basal cell naevus syndrome: an update on genetics and treatment. Br J Dermatol 2016;174(1):68-76.
2. Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer 2008;8(10):743-54.
3. Reinders M, Cosgun B, Gijezen LMC, et al. Genetic profiling of basal cell carcinomas detects postzygotic mosaicism in basal cell naevus syndrome. Br J Dermatol 2019;181(3):587-91.
4. Bonilla X, Parmentier L, King B, et al. Genomic analysis identifies new drivers and progression pathways in skin basal cell carcinoma. Nat Genet 2016;48(4):398-406.
5. Axelson M, Liu K, Jiang X, et al. U.S. Food and Drug Administration approval: vismodegib for recurrent, locally advanced, or metastatic basal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2013;19(9):2289-93.
6. NVDV. Evidence-based richtlijn basaalcelcarcinoom. 2015.
7. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2012;366(23):2171-9.
8. Basset-Seguin N, Hauschild A, Kunstfeld R, et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: primary analysis of STEVIE, an international, open-label trial. Eur J Cancer 2017;86:334-48.
9. Dreno B, Kunstfeld R, Hauschild A, et al. Two intermittent vismodegib dosing regimens in patients with multiple basal-cell carcinomas (MIKIE): a randomised, regimen-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):404-12.
10. Chiang A, Jaju PD, Batra P, et al. Genomic stability in syndromic basal cell carcinoma. J Invest Dermatol 2018;138(5):1044-51. 11. Atwood SX, Sarin KY, Whitson RJ, et al. Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma. Cancer Cell 2015;27(3):342-53.
12. Verkouteren BJA, Wakkee M, van Geel M, et al. Molecular testing in metastatic basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2019.

Samenvatting 
De hedgehog-signaalroute, bestaande uit onder andere patched 1 (PTCH1) en smoothened (SMO), speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van basaalcelcarcinomen (BCC’s). Sinds 2012 is vismodegib, een hedgehog-signaalrouteremmer, geregistreerd voor behandeling van gevorderd BCC. Het wordt daarnaast ook off-label gebruikt voor behandeling van BCC’s van patiënten met het basaalcelnaevussyndroom (BCNS). Dit syndroom wordt veroorzaakt door een kiembaan- of postzygotische mutatie in het PTCH1-gen, waardoor BCNS-patiënten al vanaf jonge leeftijd vele BCC’s ontwikkelen. Hoewel de respons op vismodegib in klinische studies hoog was, werden er ook veel bijwerkingen gemeld. Hierdoor is vismodegib niet ideaal voor BCNS-patiënten, bij wie levenslange behandeling noodzakelijk is. Inmiddels is ook gebleken dat gevorderde BCC’s van niet-BCNS-patiënten vaak resistent worden voor vismodegib. Deze resistentie wordt veroorzaakt door activerende mutaties in het SMO-gen. Genetisch onderzoek hiernaar kan relevant zijn voor (prognose van) de therapie. Desalniettemin zijn er nieuwe therapeutische ontwikkelingen nodig voor beide patiëntgroepen.

Trefwoorden 
Hedgehog-signaalroute – vismodegib – basaalcelcarcinoom – basaalcelnaevussyndroom

Correspondentieadres 

Klara Mosterd
E-mail: k.mosterd@mumc.nl