Oncologie - Nieuwe aanvullende behandeling voor stadium III-melanoom (2020-03)

Artikel in PDF
B.J. Sikkema, P. Gobardhan, D. Kuijpers, D.M. den Hoed, A.A.M. Van der Veldt, A.J. ten Tije

Stadium III-melanoom is een melanoom met betrokkenheid van minstens één regionale lymfeklier of een melanoom met satelliet of in-transitmetastasen, zonder metastasen op afstand (tabel 1,2). De behandeling voor stadium III-melanoom bestond volgens de Nederlandse richtlijn uit 2012 uit radicale resectie van de primaire tumor gevolgd door periodieke monitoring. Desgewenst werd een schildwachtklierprocedure verricht indien lichamelijk of afbeeldend onderzoek geen verdachte klieren toonde (bron: www. oncoline.nl/melanoom). Patiënten met stadium III-melanoom hebben risico op een lokaal recidief en metastasen op afstand. Ondanks volledige chirurgische resectie is slechts 40% van de patiënten met stadium III-melanoom ziektevrij na vier jaar. [1] Voor gemetastaseerde ziekte zijn zowel doelgerichte behandeling als immuuntherapie beschikbaar gekomen (tabel 3). De logische vervolgstap is de toepassing van deze middelen als aanvullende behandeling na resectie van het melanoom ter preventie van recidief ziekte. 

Onderzoeksresultaten 
In recente fase III-studies is de effectiviteit en veiligheid van deze adjuvante systemische behandeling onderzocht. In de COMBI-AD-studie, waaraan ook Nederlandse centra hebben deelgenomen, werden 870 patiënten met een BRAFgemuteerd stadium IIIA-, IIIB-, of IIIC-melanoom na resectie gerandomiseerd tussen orale doelgerichte therapie met de tyrosinekinaseremmers dabrafenib en trametinib of placebo. [2] BRAF-mutaties zijn aanwezig in ongeveer 45% van de melanomen. Na een follow-up van veertig maanden was de recidiefvrije overleving 59% in de groep met combinatiebehandeling en 40% in de placebogroep. [3] De recidiefvrije overleving was statistisch significant langer in de groep met combinatiebehandeling vergeleken met de placebogroep in de subgroep met stadium IIIA-melanoom. [2] Ernstige bijwerkingen (graad 3/4) kwamen voor bij 41% van de patiënten in de groep met combinatiebehandeling vergeleken met 14% in de placebogroep. [3]

Meer recent zijn gelijkwaardige gegevens gepubliceerd voor de PD 1-blokkers pembrolizumab en nivolumab als aanvullende immuuntherapie van het stadium III-melanoom. [4,5] Deze checkpointremmers zijn beide gericht tegen de PD 1-receptor, wat leidt tot een versterkte antitumorrespons. 

In de EORTC-1325 (KEYNOTE-054)-studie werden 1019 patiënten met een gereseceerd stadium IIIA-IIIC-melanoom gerandomiseerd tussen pembrolizumab en placebo. [4] Na 18 maanden follow-up was de recidiefvrije overleving 71,4% in de pembrolizumabgroep en 53,2% in de placebogroep. [4,5] In de subgroep met stadium IIIA-melanoom was de recidiefvrij overleving na 18 maanden niet statistisch significant beter in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep (HR 0,38; 95% BI 0,11-1,31). [4] Ernstige bijwerkingen (graad 3/4) kwamen voor bij 14,7% van de patiënten in de pembrolizumabgroep en 3,4% in de placebogroep. [4,5] 

In de CheckMate 238-studie werden 906 patiënten met een gereseceerd stadium IIIB-IV-melanoom gerandomiseerd tussen nivolumab en ipilimumab. [6] Na een follow-up van 24 maanden was de recidiefvrije overleving significant hoger in de groep met adjuvante behandeling met nivolumab (63% vs. 50%). [7,8] Nivolumab werd aanzienlijk beter getolereerd dan ipilimumab, met 14,4% graad 3/4 bijwerkingen en 45,9% in de ipilimumabgroep. [7] Aanvullende behandeling met nivolumab is op basis van deze studie qua effectiviteit en toxiciteit superieur geacht aan ipilimumab, onafhankelijk van het stadium en de PD 1-status. 

Gevolgen voor de klinische praktijk
Op grond van de bovenstaande onderzoeken heeft de NVMOcommissie BOM positief advies gegeven over de effectiviteit van zowel de doelgerichte behandeling met dabrafenib en trametinib als immuuntherapie met PD 1-receptorblokkade (nivolumab en pembrolizumab) bij patiënten met een volledig gereseceerd hoogrisicomelanoom. [3,5,7] 

De keuze voor doelgerichte behandeling of immuuntherapie bij patiënten met stadium III-melanoom is afhankelijk van het tumorstadium (IIIA, B of C) en de BRAF-mutatiestatus. [9] 

Aanvullende systemische behandeling voor stadium IIImelanoom met pembrolizumab of nivolumab is beschikbaar gesteld in Nederland. Patiënten met een stadium IIIA-Cmelanoom (metastase in schildwachtklier > 1 mm) komen in aanmerking voor aanvullende behandeling met pembrolizumab. Nivolumab is een aanvullende behandeloptie voor patiënten met stadium IIIB- of IIIC-melanoom. Patiënten met een stadium IIIA-C-melanoom en een BRAFV600-mutatie komen eveneens in aanmerking voor doelgerichte therapie met dabrafenib en trametinib. Echter, vooralsnog is aanvullende behandeling met dabrafenib en trametinib door de minister voor Medische Zorg in de ‘sluis voor dure geneesmiddelen’ geplaatst met een uitblijvende vergoeding. 

Om de indicatie voor aanvullende behandeling te stellen, is het van belang dat patiënten goed gestadiëerd worden en dienen de behandelaars geïnformeerd te zijn over de lymfeklierstatus. De Nederlandse richtlijn uit 2012 adviseerde alleen een schildwachtklierprocedure te verrichten bij patiënten met een melanoom vanaf stadium 1B (breslowdikte > 0,8mm of ulcererend melanoom) die beter geïnformeerd willen zijn over de prognose van hun ziekte (bron: www.oncoline.nl/melanoom). Dit heeft ertoe geleid dat in de praktijk maar een minderheid van de Nederlandse melanoompatiënten een schildwachtklierprocedure ondergaat. [10] Echter, vanwege de beschikbaarheid van aanvullende behandelopties voor stadium III-melanoom komen patiënten met een melanoom met stadium 1B of hoger in aanmerking voor een schildwachtklierprocedure indien zij aanvullende behandeling wensen. Patiënten met histologisch bewezen lymfeklierbetrokkenheid naar aanleiding van lichamelijk of beeldvormend onderzoek komen onafhankelijk van de status van de schildwachtklier in aanmerking voor aanvullende behandeling (tabel 2). Derhalve is een schildwachtklierprocedure niet geïndiceerd bij deze patiëntencategorie. Dit geldt eveneens voor patiënten die geen aanvullende systemische behandeling wensen of kunnen krijgen.

De systemische behandeling van het vergevorderde melanoom is in Nederland momenteel gecentraliseerd in veertien ziekenhuizen (zeven academische centra en zeven STZ-ziekenhuizen) verspreid over Nederland. De keuze, timing en duur van de behandeling en de tijdige diagnostiek en behandeling van bijwerkingen vereisen specifieke kennis van de relatief zeldzame ziekte van het melanoom. Patiënten dienen binnen twaalf weken na (re-)resectie te starten met aanvullende behandeling. [9] De beschikbaarheid van aanvullende systemische behandeling voor stadium III-melanoom maakt het noodzakelijk om iedere patiënt met stadium III-melanoom tijdig te bespreken met een melanoomcentrum. Daarnaast zal in 2020 in een beperkt aantal melanoomcentra adjuvante behandeling voor stadium II in studieverband mogelijk zijn. 

Conclusie
Aanvullende systemische behandelopties zijn beschikbaar gekomen voor het stadium III-melanoom na volledige resectie. Om te bepalen of patiënten hiervoor in aanmerking komen, is het van belang om adequaat te stadiëren en dient de lymfeklierstatus bekend te zijn. Iedere patiënt met een stadium T1B-melanoom of hoger met een wens tot aanvullende behandeling dient derhalve te worden gestadiëerd met een schildwachtklierprocedure, mits er geen vergrote klieren gevonden zijn. 

Literatuur 
1. Eggermont AM, Suciu S, Rutkowski P, et al. Long term follow up of the EORTC 18952 trial of adjuvant therapy in resected stage IIb-III cutaneous melanoma patients comparing intermediate doses of interferon-alpha-2b (IFN) with observation: ulceration of primary is key determinant for IFN-sensitivity. Eur J Cancer 2016;55:111-21.
2. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Eng J Med 2017; 377:1813-23.
3. NVMO-comissie BOM. Adjuvant dabrafenib in combinatie met trametinib bij stadium III melanoom. Med Oncol 2018;21:47-50.
4. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage iii melanoma. N Eng J Med 2018; 378:1789-801.
5. NVMO-commissie BOM. Adjuvant pembrolizumab bij stadium III melanoom. Med Oncol 2019;21:41-4.
6. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage iii or iv melanoma. N Eng J Med 2017;377:1824-35.
7. NVMO-commissie BOM. Adjuvant nivolumab bij stadium IIIb, IIIc of IV melanoom na volledige chirurgische resectie. Med Oncol 2018;21:53-6.
8. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL. Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) after complete resection of stage III/IV melanoma: updated results form a phase III trial (CheckMate 238). J Clin Oncol 2018;36:9502.
9. WIN-O Werkgroep Melanoom. Adjuvante behandeling van het hoogrisicomelanoom. Med Oncol 2018;21:57.
10. Verstijnen J, Damude S, Hoekstra HJ, et al. Practice variation in sentinel lymph node biopsy for melanoma patients in different geographical region in the Netherlands. Surg Oncol 2017;26:431-37.

Samenvatting 
Patiënten met stadium III-melanoom hebben risico op een lokaal recidief en metastasen op afstand. In fase III-studies is de effectiviteit en veiligheid van aanvullende behandeling voor stadium III-melanoom na volledige resectie onderzocht. Op grond van deze onderzoeken is aanvullende behandeling voor stadium III-melanoom beschikbaar gesteld in Nederland. Om de indicatie voor aanvullende behandeling voor stadium III-melanoom te stellen, is het van belang dat melanoompatiënten adequaat gestadiëerd zijn. Behandelaars dienen met name geïnformeerd te zijn over de lymfeklierstatus. Een schildwachtklierprocedure werd ten tijde van de Nederlandse richtlijn Melanoom uit 2012 bij een minderheid van de melanoompatiënten verricht. Echter, vanwege de beschikbaarheid van aanvullende behandelopties dient iedere patiënt met een stadium T1b-melanoom of hoger met een wens tot aanvullende behandeling gestadiëerd te worden met een schildwachtklierprocedure, mits er geen vergrote klieren gevonden zijn.

Correspondentieadres 

Barend Sikkema
E-mail: bsikkema@amphia.nl