SNNDV nascholing - Granulomateuze gasten (2020-09)

Artikel in PDF
D. Mortelmans, D. Heylen, B. Heykants, O. Aerts

Casuïstiek 

Casus 1
Een 67-jarige man, opgenomen vanwege het vermoeden van erysipelas waarvoor intraveneuze behandeling met amoxicilline-clavulaanzuur, wordt verwezen wegens therapieresistente, persisterende pijnlijke erythemateuze noduli op de rechter onderarm en een ulcus op de rechter hand (figuur 1). De patiënt is bekend met een chronische, symmetrische erosieve polyartritis met secundaire osteoartrose waarvoor behandeling met leflunomide (Arava®) en methotrexaat (Ledertrexaat®). Anamnestisch blijkt hij in het bezit te zijn van een aquarium. Klinisch worden geen koorts noch algemene malaise gezien. Een huidbiopt werd afgenomen, zowel voor histologie als voor weefselkweek en polymerase chain reaction (PCR) ter uitsluiting van een atypische mycobacteriose. In afwachting van de resultaten wordt de antibiotica veranderd naar clindamycine (300 mg per os, drie maal daags); desondanks zijn de huidletsels progressief. De histologische afwijkingen zijn aspecifiek en suggereren een acute tromboflebitis, doch de mycobacteriële PCR (zonder specificatie) blijkt positief. De antibiotica worden daarop empirisch aangepast naar clarithromycine 500mg (2x daags) en ethambutol 400 mg (4x daags), in combinatie met clindamycine 300mg (3x daags); methotrexaat wordt gestaakt. Uiteindelijk bevestigt de weefselkweek, na meerdere weken, de diagnose van Mycobacterium marinum, sensitief aan de huidige behandeling. Een gunstige klinische evolutie, met remissie na zes maanden behandeling, trad op. 

Casus 2
Een 57-jarige man met blanco voorgeschiedenis wordt door de huisarts verwezen wegens persisterende, bulleuze insektenbeten (culicosis bullosa) sinds een tweetal maanden. Anamnestisch wordt enkel een recente reis naar Mallorca gemeld. Bij klinisch onderzoek worden een vijftal weinig opvallende, erythemateuze nodules op de rug en ledematen vastgesteld (figuur 2), evenals een palpabele, pijnloze mobiele zwelling van 1-2 cm diameter ter hoogte van m. trapezius rechts, passend bij een adenopathie. Er zijn geen mucosale letsels aanwezig en de man is verder in goede algemene toestand. De huidbiopsie toont een granulomateuze dermatitis, met de aanwezigheid van kleine, cytoplasmatische bolletjes in de macrofagen, die aankleuren met cd1a, goed passend bij leishmania. Differentiaal-diagnostisch wordt eenvoudig cutane leishmaniasis overwogen dan wel de complexe vorm gezien het voorkomen van een adenopathie. Een aanvullend vers biopt voor PCR wordt aangeraden door het Instituut voor Tropische Geneeskunde (ITG) te Antwerpen, doch geweigerd door de patiënt. Gezien geografisch (Mallorca) L. Infantum/ L. Chagasi de meest waarschijnlijke verwekkers zijn, wordt empirisch gestart met itraconazole 100mg (x2 daags) in combinatie met topisch fucidin-betamethasonevaleraat (Fucicort®); een behandeling van meerdere maanden wordt in het vooruitzicht gesteld. Patiënt blijft onder controle om enige verdere ziekteprogressie uit te sluiten. 

Discussie 

In beide casus gaat het om histologisch bevestigde ‘granulomateuze dermatosen’, die gekenmerkt worden door een granulomateus (histiocytair) ontstekingsinfiltraat dat hoofdzakelijk uit macrofagen bestaat. Dergelijk inflammatoir patroon kan het gevolg zijn van een breed scala aan verwekkers, waaronder diverse infecties, maar ook inflammatoire aandoeningen, tumoren, metabole stoornissen en blootstelling aan sommige chemicaliën. [1] Ze kunnen worden ingedeeld volgens etiopathogenese of kliniek, in infectieuze en niet-infectieuze dermatosen, of in lokale en gedissemineerde vormen, respectievelijk. De niet-infectieuze, granulomateuze dermatosen omvatten onder meer het granuloma annulare, necrobiosis lipoidica, reuma noduli, vreemd lichaam granulomen, cutane sarcoïdose en de interstitiële granulomateuze dermatitis. Infectieuze granulomen van de huid worden meestal veroorzaakt door (atypische) mycobacteriae, maar ook parasieten (leishmania), of fungi (cryptococcosis) kunnen de oorzaak zijn. Doel van deze bijdrage is een praktisch overzicht te bieden van de uitwerking van een aquariumgranuloom en een cutane leishmaniase, beide soms miskende diagnoses in de klinische praktijk.

Aquariumgranuloom is een infectieuze, granulomateuze zoönose, veroorzaakt door de gram-positieve aërobe Mycobacterium Marinum, vooral in waterplanten, bodem en vissen voorkomend. [2-6]. De incidentie van deze aandoening lijkt te stijgen. [5-6] Risicofactoren zijn het beoefenen van watersport en het hebben van een aquarium, in combinatie met een gekwetste huid. 

Meestal presenteert een aquariumgranuloom zich bij immuuncompetente personen als een crusteuze al dan niet verruceuze nodule of plaque met omgevende inflammatie, doorgaans beperkt tot de huid en weke delen. [2,4,7] Verspreiding via de lymfebanen is evenwel mogelijk. Vroege detectie en adequate behandeling zijn van belang om invasieve infecties, zoals osteomyelitis en tenosynovitis (zelfs soms met noodzaak tot amputatie) te voorkomen; deze laatste komen evenwel voornamelijk voor bij immuungecompromiteerde patiënten. [2, 6-7] De gedissemineerde vorm, met longaantasting en andere systemische manifestaties, is erg zeldzaam. [2,5,7] Differentiaal diagnostisch dient aan een infectie met M. Marinum te worden gedacht in geval van slecht helende, nodulaire letsels op de bovenste ledematen ondanks adequate behandeling met klassieke antibiotica [2,6], net zoals in de desbetreffende casus. Voor de diagnostiek is adequate communicatie met de microbioloog van belang, gezien inhibitie van de groei optreedt bij 37 graden en culturen bij 30 graden 6-12 weken dienen te worden geobserveerd. [2-5] Weefselkweek met PCR dient te worden ingezet op vers biopt. [5]. Histopathologie kan, zoals hier wederom aangetoond, erg aspecifieke bevindingen tonen en soms wordt niet-infectieuze pathologie, zoals reuma noduli of sarcoidose gesuggereerd [2,4-6]; het voorkomen van granulomen op een huidbiopt moet steeds doen denken aan een mogelijke infectieuze oorzaak. Er bestaat geen universele behandeling voor aquariumgranuloom gezien het ontbreken van gerandomiseerde klinische studies. Antibiotica vormen de hoeksteen en bij invasieve infecties kan ook heelkundig debridement noodzakelijk zijn. [6] Er bestaat geen consensus over de beste keuze van antibiotica noch over de behandelduur. [2,6,7] Clarithromycine, cotrimoxazole, ciprofloxacine, minocycline of doxycycline in monotherapie worden vaak gebruikt bij immuuncompetente patiënten met slechts oppervlakkige infecties. [2-4,7] Men adviseert sowieso te behandelen tot 2 maanden na het optreden van heling van alle letsels. [2, 5] Bij immuungecompromiteerde patiënten, of bij meer uitgebreide (diepere) infecties heeft een combinatietherapie de voorkeur, zoals clarithromycine in combinatie met ethambutol of rifampicine [5-7] gedurende minstens zes maanden. [2] Immuunsuppressiva worden best (tijdelijk) gestaakt. [5] Langdurige follow-up is bij deze patiëntenpopulatie wenselijk. [2, 5]

Leishmaniasis is een parasitaire zoönose die in bepaalde endemische gebieden via zandvliegen op de mens wordt overgedragen. [8] Ze vormt meer en meer een probleem voor de volksgezondheid gezien het voorkomen van ondervoeding, hiv, het toenemende aantal tropenreizen en de toenemende geografische distributie. [8,11-12] Leishmaniasis wordt gekenmerkt door een heterogeniteit aan geografisch verspreide speciës (figuur 3) [9,10,12] en ziektebeelden, grofweg ingedeeld in de cutane, mucocutane en viscerale vorm.

Cutane Leishmaniasis (CL) is het meest frequent en wordt gekenmerkt door (meestal) pijnloze, chronische noduli en/of ulcera waarbij uiteindelijk vaak spontane genezing optreedt. [9,12] Sommige Leishmania speciës - waaronder L. [V.] braziliensis, L. (V.) panamensis en L. (V.) guyanensis - zijn echter berucht voor hun slechte spontane heling en het veroorzaken van een verhoogde kans op mucocutane Leishmaniasis (ML) [9-10,12], met risico op destructie van de naso- en oropharyngeale, alsook laryngeale mucosa. De diagnose CL wordt bevestigd middels huidbiopsie voor histopathologisch en eventueel PCR onderzoek, idealiter na contact met referentie-laboratoria voor infectiologie. In een recente richtlijn [9] wordt onderscheid gemaakt tussen een eenvoudige en complexe cutane vorm (tabel 1). Deze indeling, alsook speciës- en patiënt-gerelateerde karakteristieken zijn richtinggevend voor de behandeling (tabel 2), die echter niet universeel is. [9,11]

Het voornaamste therapiedoel is het voorkomen van chronische wonden en littekens, bacteriële surinfectie en, in geval van ML, misvormingen. In geval van complexe CL alsook bij minder frequent voorkomende cutane syndromen (bijvoorbeeld leishmaniasis recidivans, diffuse cutaneous leishmaniasis en gedissemineerde CL) is systemische behandeling geïndiceerd. Parenterale vormen omvatten pentavalent antimoon (meglumine antimoniate, sodium stibogluconate), Amphotericine B, en pentamidine. [8-13] Pentavalent antimoon wordt over de hele wereld het meest gebruikt, ondanks de aan dit middel verbonden toxiciteit, toenemende resistentie en slechte therapietrouw. Perorale alternatieven zijn miltefosine en de azolen. [8-13] In een recente meta-analyse [12] werd de werking van miltefosine superieur bevonden aan pentavalent antimoon, tenzij bij infectie met L. Braziliensis waarbij geen verschil in werking tussen beide kon worden aangetoond. De therapiekeuze wordt individueel bepaald door een niet-limitatieve lijst aan factoren, waaronder, bijvoorbeeld, de regio van besmetting, het type verwekker, de ernst van de letsels, leeftijd, comorbiditeiten en voorkeur van patiënt. [8-12] Men kan zich trachten te beperken tot lokale therapie, bij eenvoudige CL, en indien er geen verhoogd risico op ML bestaat. De opties bestaan dan uit cryotherapie, topica met paromomycine, intralesionele injectie met pentavalent antimoon, fotodynamische- of lasertherapie, en chirurgie. Empirische behandeling van CL met perorale azoles (itraconazole of fluconazole) kan worden gestart in geval van een sterk klinisch vermoeden, met histologische bevestiging, in combinatie met een consistente reisanamnese zonder identificatie van de eigenlijke parasiet. [9] Dit werd ook in de huidige casus toegepast. Indien er geen verhoogde kans op ML bestaat, kan zelfs geopteerd worden voor een afwachtende houding, mits het gaat om een immuuncompetente patiënt, met eenvoudige CL, en spontaan helende letsels. De kans op spontane heling van een infectie met L. Braziliënsis is echter slechts 6%. [9-11] Follow-up gedurende minstens 6 tot 12 maanden is wenselijk bij terugval of ziekteprogressie tijdig te Detecteren. [9] Bij risico op ML wordt zelfs twee jaar opvolging met otorhinolaryngologisch onderzoek aangeraden. Na 4-6 weken behandeling zou de omvang van de huidletsels met meer dan 50 procent moeten afgenomen zijn, mogen er geen nieuwe letsels optreden en dienen de ulcera te zijn gere-epithelialiseerd. Indien dit niet het geval is, of indien drie maanden na afronden van de behandeling geen genezing optreedt, is aanvullende behandeling aangewezen.

Samenvatting 

Een 67-jarige man met pijnlijke therapieresistente erythemateuze noduli op de rechterarm en een 57-jarige man met persisterende licht jeukende erythemateuze noduli op de benen en rug: wat hebben deze patiënten gemeen? Granulomateuze dermatosen vormen een heterogene groep huidziekten waarvan de etiopathogenese vaak onduidelijk is, maar waarbij infectie steeds dient te worden uitgesloten. Diagnostiek en behandeling kunnen uitdagend zijn, zeker in onze contreien waar huidziekten door sommige verwekkers niet behoren tot de dagelijkse praktijk. We bespreken het aquariumgranuloom en cutane leishmaniasis meer in detail. 

Trefwoorden 

granulomateuze dermatitis – cutane leishmaniasis – mycobacterium marinum 

Literatuur 

1. Terziroli Beretta-Piccoli B, Mainetti C, Peeters M, Laffitte E. Cutaneous granulomatosis: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2018; 54(1):131-46.
2. Akram SM, Aboobacker S. Mycobacterium Marinum. StatPearls Treasure Island (FL): StatPearls 2020 Jan 16.
3. Vasagar B, Jain V, Germinario A, Watson HJ, Ouzts M, Presutti RJ, et al. Approach to aquatic skin infections. Prim Care. 2018 Sep;45(3):555-66.
4. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Nontuberculous Mycobacteria: skin and soft tissue infections. Dermatol Clin. 2015 Jul;33(3):563-77
5. Aubry A, Mougari F, Reibel F, Cambau E. Mycobacterium marinum. Microbiol Spectr. 2017 Apr;5(2).
6. Johnson MG, Stout JE. Twenty-eight cases of Mycobacterium marinum infection: retrospective case series and literature review. Infection. 2015 Dec;43(6):655-62.
7. Hashish E, Merwad A, Elgaml S, Amer A, Kamal H, Elsadek A et al. Mycobacterium marinum infection in fish and man: epidemiology, pathophysiology and management; a review. Vet Q. 2018 Dec;38(1):35-46.
8. Leishmaniasis richtlijn. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/leishmaniasis, geraadpleegd op 12/07/2020.
9. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, Pearson R, Lopez-Velez R, Weina P. Diagnosis and Treatment of Leishmaniasis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Am J Trop Med Hyg. 2017; 96(1):24-45.
10. Cota GF, de Sousa MR, Fereguetti TO, Saleme PS, Alvarisa TK, Rabello A. The cure rate after placebo or no therapy in American cutaneous leishmaniasis: a systematic review and metaanalysis. PLoS One 2016 Feb 19;11(2):e0149697
11. Brito NC, Rabello A, Cota GF. Efficacy of pentavalent antimoniate intralesional infiltration therapy for cutaneous leishmaniasis: A systematic review. PLoS One. 2017 Sep 19;12(9):e0184777.
12. Iranpour S, Hosseinzadeh A, Alipour A. Efficacy of miltefosine compared with glucantime for the treatment of cutaneous leishmaniasis: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Health. 2019;41 epub 2019, Mar 31.
13. Mekkes J.R. Leishmaniasis 2008. Beschikbaar via https://www.huid ziekten.nl/zakboek/dermatosen/ltxt/Leishmaniasis.htm, geraadpleegd op 10/08/2020.

Correspondentieadres 

Dianne Mortelmans
E-mail: dianne.mortelmans@student.antwerpen.be