SNNDV nascholing - Nog geen licht aan het einde van de Hidradenitis tunnels (2020-09)

Artikel in PDF
E. Prens

HS is een enigszins verwaarloosde huidziekte. Tot het einde van de vorige eeuw werden patiënten met HS door meerdere wisselende specialismen behandeld, maar het werd door geen enkel specialisme geadopteerd. Mede daardoor is er bitter weinig onderzoek naar HS verricht, en is kennis en inzicht in de pathogenese en therapie beperkt. Tot de vele fundamentele aspecten van de ziekte die onderzocht moeten worden, behoren de initiërende triggerfactoren, genetische en immunologische pathways die bijdragen aan de progressie en het chronisch worden van HS. Het nieuwe onderzoek moet leiden tot meer inzicht in de pathogenese en tot effectievere therapieën en eventueel preventie strategieën. 

Hidradenitis suppurativa (HS) is een chronische ontstekingsziekte van de huid met een prevalentie van circa 1%, gekenmerkt door pijnlijke abcessen en sinussen/fistels in de oksels, billen en liezen. Over het natuurlijke beloop is relatief weinig bekend. Langdurige follow-up met zelf-gerapporteerde gegevens toonde aan dat ongeveer een derde van de behandelde patiënten na ruim 20 jaar klachtenvrij was, en dat kwam vaker voor bij patiënten zonder obesitas dan bij obese patiënten. Bij 30% was de ziekte enigszins verbeterd maar nog aanwezig, en bij de overige 30 zelfs verslechterd. Dit is kenmerkend voor de zeer taaie, chronische aard van hidradenitis.

De exacte triggerfactor bij HS is tot nu toe onbekend. De meest geaccepteerde verklaring omtrent de initiatie van HS is de folliculaire occlusie hypothese. Door occlusie van haarfollikels ontstaan cysten die vervolgens barsten met een forse acute vreemd lichaam type ontsteking c.q. abces tot gevolg. Factoren bijdragend aan folliculaire occlusie zijn: roken, obesitas (frictie, keratinocyt-activerende adipokinen) en genetische factoren (figuur 1). Alleen bij familiaire HS en syndromale HS zijn een aantal genetische varianten, onder andere in het gammasecretase gen complex aangetoond. Gamma-secretase knockout muizen vertonen fenotypisch multipele cysten, maar geen tekenen van inflammatie. Daar gamma-secretase ook Notch als substraat heeft, werd de hypothese gelanceerd dat HS berust op een Notch deficiëntie. Helaas is Notch deficientie niet door nader onderzoek bevestigd. Wij hebben in een familie waarbij in drie generaties HS voorkwam, een nieuwe mutatie aangetoond in de gamma-secretase sub-unit Nicastrine. Door screening in een Immunologische database, constateerden wij dat expressie van NCSTN gelinked is aan de genen ARNT en PPARD. ARNT is de Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator en wordt onder andere door sigarettenrook geactiveerd. PPARD (Peroxisome proliferator-activated receptor delta) speelt een belangrijke rol bij obesitas geassocieerde inflammatie. Op deze wijze   werd een link gelegd tussen genetica en de meest voorkomende externe risicofactoren voor HS namelijk roken en obesitas. Bij niet familiaire HS hebben wij via een cross-sectioneel onderzoek bij 2343 tweelingen uit het Nederlands Tweelingenregister (D. Boomsma, VUmc), de concordantie onderzocht bij HS tweelingen. De concordantie in engere zin werd berekend op 77%, hetgeen hoger is dan bij M. Crohn, reumatoide artritis en psoriasis. Naast de genen, zijn omgevings- en leefstijlfactoren betrokken in de pathogenese. HS is geassocieerd met meerdere comorbiditeiten zoals het metabool syndroom (tot circa 75%), atherosclerose, spondylarthropathieen, IBD en depressie. Het belangrijkste is dat HS geassocieerd is met een significant verhoogde sterfte (gemiddelde incidentie ratio van 1,35), met name vanwege cardiovasculaire gebeurtenissen (gemiddelde incidentie ratio van 1,95). Deze cijfers pleiten voor actief beleid, in samenwerking met de huisarts, qua cardiovasculair risicomanagement. Wij nemen bij patiënten met kenmerken van obesitas / pre-diabetes al een voorschot door metformine toe te voegen aan de reguliere HS-medicatie. Dit beleid is gestoeld op een beperkt onderzoek waarbij Metformine als monotherapie effectief is gebleken in het reduceren van HS-symptomen. Wij zullen de de klinische effectiviteit en de secundaire gezondheidswinst door Metformine bij HS-patiënten prospectief onderzoeken in een klinische trial. De huidige behandeling van HS bestaat uit meerdere kuren van ontstekingsremmende antibiotica, lokale en systemische corticosteroïden, anti-TNF biologics en chirurgie. De IL-1, IL-17 en IL-23 cytokine pathways zijn uit translationeel onderzoek naar voren gekomen als belangrijke spelers in de pathogenese van HS (figuur 2). Neutralisatie van deze cytokinen wordt momenteel in meerdere placebo-gecontroleerde trials onderzocht. Uit gerapporteerde trialresultaten blijken bimekizumab (antiIL-17A+F) en bermekimab (anti-IL-1alfa) duidelijke verbetering te geven bij matig tot ernstige HS. Het betreft helaas geen spectaculaire verbeteringen. Daarom zijn trials met nieuwe biolocics of small molecules voorlopig nog noodzakelijk. De website Clinical Trials.gov vermeldt circa 50 actieve klinische trials met biologics en small molecules (stand per eind juli 2020). 

Ondanks alle vooruitgang qua medicamenteuze therapie blijft tot heden de chirurgie nog altijd noodzakelijk. Het is mijn hoop, en die van vele patiënten, dat er ooit een medicamenteuze therapie zal zijn die HS-chirurgie overbodig maakt. 

Samenvatting 

Hidradenitis suppurativa (HS) is een chronische ontstekingsziekte gekenmerkt door pijnlijke abcessen en sinussen/ tunnels in de oksels, liezen en billen. De primaire triggerfactor bij HS is tot nu toe onbekend. Genetische, omgevings- en microbiële factoren zijn betrokken in de pathogenese. Door de chronische pijn, de lange ‘time to diagnosis’ van circa 7 jaar en de vele comorbiditeiten, is de kwaliteit van leven bij HS een van de slechtste in de dermatologie. De huidige behandeling van HS bestaat uit kuren van ontstekingsremmende antibiotica, lokale en systemische corticosteroiden, anti-TNF biologics en chirurgie. Tweelingenonderzoek heeft aangetoond dat erfelijkheid een belangrijkere bijdrage levert dan gedacht. Het moleculair genetische onderzoek naar belangrijke moleculaire pathways in de pathogenese dient nog goed op gang te komen. Uit klinische trials blijken bimekizumab (antiIL17A/F) en bermekimab (anti-IL-1alfa) effectief. Klinische trials met een aantal orale small molecules zijn op komst, en zullen de therapeutische opties voor deze ziekte vergroten.

Literatuur 

1. Vossen ARJV, van der Zee HH, Prens EP. Hidradenitis suppurativa: a systematic review integrating inflammatory pathways into a cohesive pathogenic model. Front Immunol. 2018; 9:2965.
2. Sabat R, Jemec GBE, Matusiak L, et al. Hidradenitis suppurativa. Nat Rev Dis Primers. 2020 Mar 12;6:18. doi: 10.1038/s41572-020-0149-1.
3. Vossen ARJV, van Straalen KR, Swagemakers SMA, et al. A novel nicastrin mutation in a three generation Dutch family with hidradenitis suppurativa: a search for functional significance. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Feb 20. doi: 10.1111/jdv.16310.
4. Ardon CB, Prens EP, Tkadlec J, et al. Virulent Staphylococcus lugdunensis with limited genetic diversity in hidradenitis suppurativa lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33:e248-e250. doi: 10.1111/jdv.15523. 5. B Moran, CM Sweeney, R Hughes, et al. Hidradenitis suppurativa is characterized by dysregulation of the Th17:Treg cell axis, which is corrected by anti-TNF therapy. J Invest Dermatol. 2017;137:2389-2395. doi: 10.1016/j.jid.2017.05.033

Correspondentieadres 

Eroll Prens
E-mail: e.prens@erasmusmc.nl