Thema Mucosale Pathologie - Vulvaire intraepitheliale neoplasie (2021-03)

Artikel in PDF
M. van der Linden, E.M.G. van Esch

In dit artikel presenteren wij een overzicht van zowel de squameuze als het glandulaire type vulvaire intraepitheliale neoplasie (VIN): vulvaire high-grade squamous intraepithelial lesion (vHSIL, voorheen usual VIN), differentiated VIN en vulvaire morbus Paget. Het klinisch beeld, histologische afwijkingen, prognose en de therapeutische opties worden uiteengezet.

Vulvaire (pre)maligniteiten 

In Nederland worden jaarlijks ruim 400 vrouwen gediagnosticeerd met een vulvacarcinoom. [1] In de meeste gevallen, meer dan 90%, is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom. [2] De andere typen maligniteiten zijn het vulvair adenocarcinoom, melanoom, basaalcelcarcinoom en zeldzame typen zoals bijvoorbeeld mesenchymale tumoren. Van het vulvaire plaveiselcelcarcinoom zijn twee precursor laesies bekend: het hoog risico humaan papillomavirus (hrHPV) geassocieerde vulvaire high-grade squamous intraepithelial lesion (vHSIL, voorheen usual vulvaire intraepitheliale neoplasie of uVIN) en het differentiated VIN (dVIN). Ongeveer 15-25% van de vulvaire plaveiselcelcarcinomen zijn hrHPV positief en ontstaan uit een vHSIL. [3] De overige plaveiselcelcarcinomen ontstaan uit een dVIN, wat geassocieerd is met lichen sclerosus. [4] De incidente van een vulvaire premaligniteit, vHSIL en dVIN, in Nederland is de afgelopen jaren met 38% gestegen en ligt nu op 3,8 per 100.000 vrouwen. [5] Van het vulvair adenocarcinoom is geen precursor laesie beschreven, hoewel het vaak geassocieerd is met de aandoening vulvaire morbus Paget. Jaarlijks worden in Nederland 10 tot 15 vrouwen gediagnosticeerd met vulvaire morbus Paget. [6]

vHSIL 

Kliniek 
Vulvaire HSIL komt bij relatief jonge patiënten voor: het is beschreven vanaf 15 jaar, maar wordt vooral gezien tussen 30-50 jaar. [5,7] vHSIL kan zich presenteren met klachten van jeuk of pijn terwijl ongeveer 30% van de patiënten geen klachten heeft. [7] vHSIL kan een grote variatie aan afwijkingen tonen: multifocaal of unifocaal, er kunnen papels of plaques aanwezig zijn en het kan rood, wit, paars of bruin gekleurd zijn (zie figuur 1). De risicofactoren voor het ontwikkelen van vHSIL zijn roken en/of een immuun gecompromitteerde status. [7]

Diagnostiek
De diagnose vHSIL wordt gesteld via een biopt. In geval van multifocale laesies is het advies alle afwijkingen te biopteren, een zogeheten vulvamapping. Het biopt dient genomen te worden aan de rand van de laesie, waarin ook de normale huid wordt gebiopteerd. Histologische afwijkingen die gezien worden bij vHSIL zijn afwijkende maturatie en abnormale nuclei op verschillende niveau’s van het epitheel. [8] Vaak is er sprake van acanthose, parakeratose en/of hyperkeratose. Ook kunnen afwijkingen passend bij een hrHPV infectie worden herkend. Immunohistochemisch is het vulvair HSIL doorgaans p16 positief en p53 negatief. [9]

Prognose
Een recente Nederlandse studie toonde dat patiënten met een onbehandelde vHSIL een risico van 9,7% hebben om in de 10 jaar na diagnose een vulvair plaveiselcelcarcinoom te ontwikkelen. [5] Indien behandeld is deze kans lager tot 5% waarbij patiënten met recidiverende vHSIL een risico van 8% hebben op het ontwikkelen van een carcinoom. In deze studie werd gezien dat het tijdsinterval tussen vHSIL en het ontwikkelen van een maligniteit gemiddeld 4,1 jaar betreft. De recidiefkans van vHSIL na behandeling ligt tussen de 30-40% en is hoger in geval van multifocaliteit. [10]

Behandeling
De behandeling van vHSIL is afhankelijk van patiënt- en laesiekarakteristieken. In de internationale richtlijnen zijn de meest gebruikte therapeutische optie is chirurgische excisie, topicaal 5% imiquimod en laser ablatie. Waarbij excisie het meest toegepast wordt voor unifocale leasies en imiquimod en/of laser vaker in geval van multifocale vHSIL. Beschreven alternatieven zijn cidofovir 1% gel in experimentele setting, fotodynamische therapie of behandeling met 5-fluorouracil. Een afwachtend beleid is eveneens een mogelijkheid indien er geen klachten zijn en geen verdenking op maligne ontaarding. In de behandeling dient er ook diagnostiek naar multicentrische hrHPV infectie plaats (in ongeveer 40% van de patiënten) te vinden waarbij cervicale cytologie geadviseerd wordt. Na behandeling dient regelmatige follow-up plaats te vinden. [11]

dVIN 

Kliniek 
dVIN komt voornamelijk bij oudere patiënten voor, 60-80 jaar. [7] Het geeft klachten van jeuk, pijn of droogheid. Vaak is er sprake van een unifocale erythemateuze, glanzende soms wat verheven laesie in een achtergrond van dikke, witte lichenoïde plaque (zie figuur 2). In de laatste jaren is de (h)erkenning van dVIN fors gestegen; initieel werd het veelal rondom HPV-negatief vulvair plaveiselcarcinoom gezien, en zelden als solitaire afwijking gezien. [5,12]

Diagnostiek
Een dVIN laesie wordt gediagnosticeerd door middel van biopsie, waarbij dezelfde richtlijnen gelden als bij een vHSIL. Histologisch toont het dVIN verdikt epitheel met verlengde en geanastomoseerde retelijsten, dys- en parakeratose. [12] In de parabasale lagen van het epitheel wordt premature maturatie gezien met grote eosinofiele cellen, Tevens kunnen er atypische mitotische figuren kunnen in de onderste lagen gezien worden. De oppervlakkige cellagen tonen normale maturatie zonder atypische cellen. DVIN kan immunohistochemisch positief aankleuren op p53. [9] Opvallend is dat dVIN in 60-85% naast het vulvacarcinoom wordt gediagnosticeerd. dVIN heeft een korte intraepitheliale fase en een hoge maligne potentiaal.

Prognose
Ten opzichte van vHSIL heeft dVIN een hoger risico tot het ontwikkelen van een vulvacarcinoom: 50,0% in 10 jaar na diagnose dVIN. [5] In deze populatie werd de diagnose vulvacarcinoom 1,4 jaar na diagnose dVIN gesteld. De recidiefkans van dVIN is 15-50%.

Behandeling
De behandeling van dVIN is chirurgisch waarbij gestreefd wordt naar vrije snijvlakken. Een analyse van de snijvlakmarge in het HPV negatieve plaveiselcelcarcinoom liet zien dat niet de vrije marge, maar de aanwezigheid van dVIN met of zonder lichen sclerosus het recidiefrisico negatief beïnvloedt: het 10-jaars risico is 2,4 maal verhoogd van 44,8% in geval van enkel dVIN naar 76,4% in combinatie met lichen sclerosus. [13] In geval van dVIN dient na behandeling levenslange follow-up plaats te vinden waarbij de eerste vijf jaar het follow-up schema van het vulvacarcinoom wordt geadviseerd. [14]

Vulvaire m. Paget 

Kliniek
Vulvaire morbus Paget geeft klachten van een branderige of jeukende vulvaire laesie waarbij een erythematosquameuze afwijking gezien kan worden met typische cake-icing scaling (zie figuur 3). Vulvaire m. Paget komt voornamelijk bij postmenopauzale vrouwen voor. De aandoening kan primair met een cutane origine zijn, of secundair aan een urologische of intestinale maligniteit. [15] De cutane aandoening kan niet-invasief, micro-invasief of invasief zijn, in het laatste geval wordt gesproken van een vulvair adenocarcinoom.

Diagnostiek
De diagnose wordt gesteld op basis van histologie. Er zijn in de epidermis grote ovaal-ronde cellen te zien, zogeheten Paget cellen. Deze cellen zijn pathognomisch voor de aandoening, maar de origine is onbekend. [16] Ze worden relatief vaak in betrokkenheid van de haarfollikels, talg- en zweetklieren gezien. [17] Het is altijd noodzaak een uitgebreide sampling van de afwijking te doen, een zo geheten vulva-mapping om eventuele invasie uit te sluiten. Van vulvaire morbus Paget is bekend dat er intra-epitheliaal een grotere uitbreiding van ziekte kan zijn dan aan de huid gezien wordt. [18]

Van oudsher werd vulvaire morbus Paget altijd geassocieerd met het mammacarcinoom, intestinale en urologische maligniteiten. Dit had als gevolg dat ten tijde van het stellen van de diagnose vulvaire morbus Paget, patiënten uitgebreid gescreend werden op andere maligniteiten. Recentelijk onderzoek toont echter dat er zelden casus beschreven zijn van gelijktijdige diagnose van zogenoemde geassocieerde maligniteiten en vulvaire morbus Paget. [6,19] Er lijkt niet langer noodzaak te zijn voor standaard screening in geval van cutane, niet-invasieve vulvaire morbus Paget.

Prognose
De prognose van niet-invasieve vulvaire morbus Paget is gunstig ten aanzien van overleving. In een Nederlandse retrospectieve cohortstudie werd een vijfjaarsoverleving van 98,9% gezien voor niet-invasieve vulvaire morbus Paget, en 100% voor micro-invasieve vulvaire morbus Paget. [20] Patiënten met invasieve vulvaire morbus Paget hebben een vijfjaarsoverleving van 50%, conform het squameus vulvacarcinoom. In bovengenoemde retrospectieve cohortstudie ontwikkelde 8% van de patiënten met een initieel niet-invasieve vulvaire morbus Paget een vulvair adenocarcinoom. Dit gebeurde na een mediane periode van 62 maanden (31-165 maanden).

Behandeling
In geval van (micro-)invasieve vulvaire morbus Paget wordt chirurgische behandeling conform de richtlijnen van het vulvacarcinoom geadviseerd. Bij cutane, niet-invasieve vulvaire morbus Paget kan eventueel worden afgewacht, een off-label behandeling met 5% topicale imiquimod worden overwogen of een chirurgische excisie worden verricht. De recidiefkans van vulvaire morbus Paget is hoog: 35-70%. [19, 20] Vaak krijgen patiënten meer dan één recidief. Bij patiënten die chirurgische behandeling ondergaan, wordt uiteraard gestreefd naar het behalen van vrije snijranden; desondanks worden er hoge recidiefcijfers beschreven. Ook bij vulvaire morbus Paget is levenslange follow-up noodzakelijk.

Conclusie 

In dit artikel zijn de klinische kenmerken, het diagnostisch proces en de therapeutische opties uiteengezet van drie verschillende soorten intraepitheliale afwijkingen van de vulva. Behandeling van VIN dient ter verlichting van klachten en om de kans op ontwikkelen van een maligniteit te voorkomen. Daarbij heeft dVIN de hoogste maligne potentiaal en de kortste intraepitheliale fase. Tijdige herkenning en behandeling van deze premaligne laesies is van belang alsmede levenslange follow up.

Referenties 

1. Integraal Kankercentrum Nederland. Nederlandse Kankerregistratie database, 2020. Beschikbaar via: http://www.cijfersoverkanker.nl.
2. Pleunis N, Schuurman MS, van Rossum MM, et al. Rare vulvar malignancies; incidence, treatment and survival in the Netherlands. Gynecol Oncol. 2016;142(3):440-5.
3. Hinten F, Molijn A, Eckhardt L, et al. Vulvar cancer: Two pathways with different localization and prognosis. Gynecol Oncol. 2018;149(2):310-7.
4. van den Nieuwenhof HP, Bulten J, Hollema H, et al. Differentiated vulvar intraepithelial neoplasia is often found in lesions, previously diagnosed as lichen sclerosus, which have progressed to vulvar squamous cell carcinoma. 2011;24(2):297-305.
5. Thuijs NB, van Beurden M, Bruggink AH, et al. Vulvar intraepithelial neoplasia: Incidende and long-term risk of vulvar squamous cell carcinoma. Int J Cancer. 2021;148:90-8.
6. van der Linden M, Schuurman MS, Bulten J, et al. Stop routine screening for associated malignancies in cutaneous noninvasive vulvar Paget disease? Br J Dermatol. 2018;179(6): 1315-21.
7. Lebreton M, Carton I, Brousse S, et al. Vulvar intraepithelial neoplasia: Classification, epidemiology, diagnosis, and management. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020;49(9):101801.
8. Preti M, Ronco G, Ghiringhello B, Micheletti L. Recurrent squamous cell carcinoma of the vulva: clinicopathologic determinants identifying low risk patients. Cancer. 2000; 88(8):1869-76.
9. Hoevenaars BM, van der Avoort IAM, de Wilde PCM, et al. A panel of p16(INK4A), MIB1 and p53 proteins can distinguish between the 2 pathways leading to vulvar squamous cell carcinoma. Int J Cancer. 2008;123(12):2767-73. 10. van Esch EMG, Dam MCI, Osse MEM, et al. Clinical characteristic associated with development of recurrence and progression in usual-type vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2012;23(8):1476-83.
11. Werkgroep Oncologische Gynaecologie. Intra-epitheliale neoplasieën van de vulva, versie 1.3, 2010. Beschikbaar via: http://www.oncoline.nl.
12. van den Einden LCG, de Hullu JA, Massuger LFAG, et al. Interobserver variability and the effect of education in the histopathological diagnosis of differentiated vulvar intraepithelial neoplasia. Mod Pathol. 2013;26(6):874-80.
13. Te Grootenhuis NC, Pouwer AW, de Bock GH, et al. Margin status revisited in vulvar squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol. 2019;154(2):266-75.
14. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Conceptrichtlijn Premaligniteiten van de vulva, module 5: Follow up; kankerrisico. Ongepubliceerd.
15. Wilkinson E, Brown H. Vulvar Paget disease of urothelial origin: a report of three cases and a proposed classification of vulvar Paget disease. Hum Pathol. 2002; 33(5): 549-54.
16. Wilkinson E. Premalihnant and malignant tumors of the vulva. In: Kurman R (ed.). Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. 5th edition. New York: Springer-Verlag New York Inc. 2002:123-8.
17. Konstantinova AM, Shelekhova KV, Steward CJ, et al. Depth and patterns of adnexal involvement in primary extramammary (anogenital) Paget disease: a study of 178 lesions from 146 patients. Am J Dermapathol. 2016;38(11):802-8.
18. Gunn RA, Gallager HS. Vulvar Paget’s disease: a topographic study. Cancer. 1980:46(3):590-4.
19. van der Linden M, Meeuwis KAP, Bulten J, Bosse T, van Poelgeest MIE, de Hullu JA. Paget’s disease of the vulva. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;101:60-74.
20. van der Linden, Oonk MHM, van Doorn HC, et al. Vulvar Paget disease in the Netherlands. J Am Acad Dermtol. 2019;81(4):956-62.
21. Preti M, Igidbashian S, Costa S, et al. VIN usual type – from the past to the future. eCancer. 2015;9:531.

Correspondentieadres 

Michelle van der Linden
E-mail: michelle.vanderlinden@radboudumc.nl