Varia - Aangeboren jeuk (2021-06)

Artikel in PDF
D. Dittmar, J.M. Meijer, P.C. van den Akker, G.F.H. Diercks, M.C. Bolling

Jeuk is een van de meest genoemde klachten in de spreekkamer van de dermatoloog, enerzijds als primaire klacht, anderzijds als symptoom van een dermatose. De differentiële diagnose van de klacht jeuk is zeer uitgebreid en de behandeling vaak moeizaam. Hieronder presenteren wij meerdere mensen binnen één familie met van jongs af aan dezelfde klacht: chronische en permanente jeuk. In tegenstelling tot de meeste patiënten met jeuk, was het bij deze personen mogelijk de exacte oorzaak van de jeuk te achterhalen, namelijk primaire gelokaliseerde cutane amyloïdose.

Ziektegeschiedenis 

Een 19-jarige vrouw werd door de perifere dermatoloog verwezen vanwege chronische jeuk en sinds 4 jaar progressieve hypo- en hyperpigmentatie en verdikking van de huid van de onderbenen, die zich uitbreidde naar de bovenbenen (figuur 1). Zij had vanaf de vroege kinderleeftijd al een droge huid en veel jeuk, geduid als eczeem. Reeds uitgevoerde behandeling met onder andere emolliens, topicale corticosteroïden (sterkte tot klasse III) en zinklijmverband hadden geen effect. Opvallend was een familieanamnese met jeuk vanaf zeer jonge leeftijd. Tot de ‘jeukclub’ binnen de familie behoorden de broer, de moeder van patiënte en een oom en tante aan moederskant. Bij de moeder en de zus van moeder waren ook vergelijkbare huidafwijkingen aanwezig. De overige atopie-anamnese was negatief bij patiënte en familie. Bij dermatologisch onderzoek waren op de onderbenen pretibiaal gedepigmenteerde handpalmgrote maculae zichtbaar met tevens multipele miliaire hyperkeratotische papels, doorlopend tot op de bovenbenen. Perifolliculair was opvallend nog wel pigment aanwezig. Daarnaast was een algehele xerosis cutis zichtbaar met multipele krabeffecten. Bij de moeder van patiënte werd een vergelijkbaar beeld gezien van grillige gedepigmenteerde maculae op onderbenen met miliaire hyperkeratotische papels.

Er werd differentiaal diagnostisch gedacht aan lichen nitidus vanwege de multipele miliaire papels, cutane amyloïdose vanwege de aangeboren jeuk, en lichen simplex chronicus. Biopten afgenomen van hyperkeratotische papels lieten amyloïd in de papillaire dermis zien, wat enigszins aankleurde in de Congo-rood kleuring. In een huidbiopt afgenomen van de gedepigmenteerde macula was duidelijk amyloïd zichtbaar (figuur 2). Gezien de familieanamnese met jeuk werd DNAonderzoek ingezet naar familiaire primaire gelokaliseerde cutane amyloïdose (FPLCA). Dit toonde een heterozygote pathogene variant in het OSMR-gen (c.1891G>T, p.(Val631Leu)), eerder beschreven bij families met FPLCA. Dit bevestigde de diagnose FPLCA. Bij moeder en tante werd dezelfde variant aangetoond. Mutatieanalyse van het FLG-gen, coderend voor filaggrine en sterk geassocieerd met atopisch eczeem, liet geen afwijkingen zien. Symptomatische behandeling met koelzalf en triamcinolon 0,1% zalf eenmaal daags gaf geen verbetering van de klachten van jeuk. Tijdens het vervolg werd behandeling gestart met tacrolimuszalf, pimecrolimuscrème en hydroxyzine, waarbij echter enkel hydroxyzine een verbetering gaf van de slaapproblemen door de jeuk. Een meer centraal werkend jeuk-remmend middel als gabapentine of amitriptyline wilde patiënte vooralsnog niet proberen.

Bespreking 

Jeuk is een onaangename sensatie die een neiging tot krabben uitlokt. Jeuk kent vele oorzaken en kan op verschillende niveaus ontstaan zoals de huid zelf, de perifere zenuwen, het centrale zenuwstelsel, systemisch, of psychogeen. [1] Er bestaan ook zeldzame, erfelijke aandoeningen die jeuk veroorzaken, zoals FPLCA. [2] FPLCA is een vorm van cutane amyloïdose, hetgeen een primair cutane aandoening is zonder relatie met systemische amyloïdose. Naast chronische en permanente jeuk die zich vaak presenteert als eerste symptoom, bestaat het klinisch beeld uit hyperkeratotische papels (lichen amyloidosis) en/of gehypogmenteerde maculae (maculaire amyloidosis of amyloidosis cutis dyschromica). Histopathologisch wordt een eosinofiel materiaal gezien in de dermale papillen, bestaande uit amyloïd en colloïd lichaampjes ontstaan uit apoptotische keratinocyten, met soms ook immuunglobulines, kabda en lamda lichte ketens en complement. Dit amorfe materiaal kleurt aan in de Congo-rood kleuring. 

Kenmerkend voor de jeuk bij FPLCA is dat deze al vanaf de kinderleeftijd aanwezig is, voordat huidafwijkingen ontstaan. De huidafwijkingen ontstaan in de loop van de tijd en kunnen zeer variëren per patiënt en binnen families. De huidafwijkingen bevinden zich typisch op de schenen en de strekzijde van de onderarmen, maar kunnen ook elders ontstaan. FPLCA erft over het algemeen dominant over, alhoewel recent ook een recessief overervingspatroon is gerapporteerd. [3] Heterozygote mutaties in twee aan elkaar gerelateerde genen, OSMR en IL31RA, zijn gevonden als oorzaak van FPLCA. OSMR codeert voor oncostatin-M receptor β (OSMRβ) en IL31RA voor de interleukine-31 receptor α unit (IL31RA). [4] OSMRβ vormt onder andere samen met IL31RA de IL31 receptor. Het merendeel van de genmutaties in FPLCA bevindt zich in het OSMR-gen. Hoe mutaties in deze genen precies leiden tot jeuk en wat de rol is van amyloïd (waarschijnlijk secundair) en de betrokkenheid van huidzenuwen hierbij, is nog niet geheel duidelijk. [5,6] Interessant is de relatie met IL31, een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij jeuk. Een monoklonaal antilichaam (nemolizumab) tegen IL-31 heeft in studieverband een goed effect op jeuk laten zien. [7]

Vooralsnog is de behandeling van FPLCA moeizaam. De veelheid aan ‘mogelijke’ behandelingen reflecteert het gebrek aan effectiviteit ervan. Lokale anti-pruritica, lichttherapie, antihistaminica en systemische immunosuppressiva hebben nauwelijks effect. Centraal jeuk dempende middelen als anti-epileptica en SSRI’s lijken wel enig effect te hebben. Voor deze groep patiënten met jeuk zou IL-31 (en mogelijke ook OSM-II) gerichte behandelingen een interessante optie kunnen zijn in de toekomst.

Alhoewel er voor de jeuk bij FPLCA-patiënten vooralsnog geen gerichte behandeling is, is het bij deze groep patiënten wel mogelijk een gerichte diagnose te stellen. Denk dus bij onbegrepen jeuk vanaf de kinderleeftijd, met of zonder huidafwijkingen, ook aan FPLCA, zeker met het zicht op meer doelgerichte behandelingen in de nabije toekomst. 

Samenvatting 

Jeuk is een veel voorkomende klacht in de dermatologische praktijk waarbij zowel het achterhalen van de origine als de behandeling een uitdaging kunnen zijn. Wij presenteren een 19-jarige vrouw met jeuk vanaf de kinderleeftijd waarbij tevens andere familieleden van jongs af aan dezelfde chronische en permanente jeuk hebben. Een huidbiopt toonde amyloïd deposities. De oorzaak van de jeuk in deze familie bleek te berusten op een heterozygote pathogene variant in het OSMR-gen, waarop de diagnose familiaire primaire gelokaliseerde cutane amyloïdose (FPLCA) werd gesteld. Deze mutatie veroorzaakt afwijkende signalering in de IL-31 receptor pathway.

Literatuur 

1. Weisshaar E, Szepietowski JC, Dalgard FJ, et al. European S2k guideline on chronic pruritus. Acta Derm Venereol. 2019 Apr 1;99(5):469-506. doi: 10.2340/00015555-3164. PMID: 30931482.
2. Tanaka A, Arita K, Lai-Cheong JE, et al. New insight into mechanisms of pruritus from molecular studies on familial primary localized cutaneous amyloidosis. Br J Dermatol. 2009 Dec;161(6):1217-24. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09311.x. Epub 2009 May 26. PMID: 19663869.
3. Wali A, Liu L, Takeichi T, et al. Familial primary localized cutaneous amyloidosis results from either dominant or recessive mutations in OSMR. Acta Derm Venereol. 2015 Nov;95(8):1005-7. doi: 10.2340/00015555-2104. PMID: 25792357.
4. Arita K, South AP, Hans-Filho G, et al. Oncostatin M receptor-beta mutations underlie familial primary localized cutaneous amyloidosis. Am J Hum Genet. 2008 Jan;82(1):73-80. doi: 10.1016/j.ajhg.2007.09.002. PMID: 18179886; PMCID: PMC2253984.
5. Tanaka A, Arita K, Lai-Cheong JE, et al. New insight into mechanisms of pruritus from molecular studies on familial primary localized cutaneous amyloidosis. Br J Dermatol. 2009 Dec;161(6):1217-24. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09311.x. Epub 2009 May 26. PMID: 19663869.
6. Tanaka A, Lai-Cheong JE, van den Akker PC, et al. The molecular skin pathology of familial primary localized cutaneous amyloidosis. Exp Dermatol. 2010 May;19(5):416-23. doi: 10.1111/j.1600-0625.2010.01083.x. PMID: 20507362.
7. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti-interleukin-31 receptor a antibody for atopic dermatitis. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):826- 835. doi: 10.1056/NEJMoa1606490. PMID: 28249150.

Correspondentieadres 

Daan Dittmar
E-mail: d.dittmar@umcg.nl