Wetenschap - De weg naar antwoorden: COVID-19 en vitiligo (2023-06)

Artikel in PDF
N.F. Post, P. Kucko, B. de Haan, A. Wolkerstorfer, M.W. Bekkenk, R.M. Luiten

Vitiligo is een auto-immuunziekte. Hebben vitiligo patiënten dan meer of minder risico op infecties zoals Sars-CoV-2 en het krijgen van COVID-19? En wat doet dat met de vitiligo aandoening zelf? Vragen die leven bij de patiëntengroep en aanleiding geven voor onderzoek om antwoorden te vinden en goede adviezen te kunnen geven in tijden van een pandemie. In dit artikel beschrijven wij onze weg om via vragenlijststudies antwoorden te vinden op deze vragen.

Sinds de start van de COVID-19 pandemie ontstond bij mensen met vitiligo veel onzekerheid. Er werden meerdere case reports gepubliceerd over new-onset vitiligo na COVID-19 of vaccinatie. [1,2] Zowel bij de vitiligo patiëntenvereniging als in het ziekenhuis werden veel vragen gesteld over het risico op het ontwikkelen van COVID-19, het risico op een ernstiger beloop, alsmede het risico van ziekteprogressie na infectie en/ of vaccinatie. Was het noodzakelijk voor vitiligopatiënten om zich beter te beschermen dan de gezonde populatie of waren de normale maatregelen afdoende?

De pandemie bracht naast deze onrust en onzekerheid ook de mogelijkheid om op grote schaal onderzoek te doen naar risico- en beschermende factoren tegen het Sars-CoV-2 virus. Er was al vroeg bekend dat verschillende factoren voor een

ernstiger beloop van COVID-19 konden zorgen, zoals een oudere leeftijd, mannelijk geslacht, obesitas, diabetes. [3-5] Naast de COVID-19 vaccinatie, een gezond en voedzaam dieet is er weinig bekend over mogelijk beschermende factoren. [6] Daarom hebben wij aan de hand van de literatuur de mogelijke relatie tussen vitiligo en het risico op Sars-CoV-2 infectie en/of COVID-19 samengevat in een aantal hypothesen. [7] Vitiligo zou beschermend kunnen werken tegen een infectie met het SARS-CoV-2 virus. Dit komt door zowel de verhoogde immuunstatus van vitiligopatiënten [8] als door de vitiligo- geassocieerde enkel-nucleotide-polymorfismen (SNPs) die betrokken zijn bij immuunactivatie. [9] Echter, als vitiligopatiënten toch COVID-19 zouden ontwikkelen, zou de verhoogde immuniteit (waarbij interleukine-6 (IL-6) betrokken is) er juist voor kunnen zorgen dat zij sneller een cytokinestorm ontwikkelen. Tijdens de cytokinestorm die leidt tot acute respiratory distress syndrome (ARDS) is met name IL-6 een voorspellende factor voor een ernstiger beloop en mortaliteit. [10] Tijdens de besmetting wordt het SARS-CoV-2 virus herkend door het immuunsysteem via virale eiwitten die dienen als een pathogeen- geassocieerd moleculair patroon (PAMP). [11] Vanwege de verhoogde aanwezigheid van natural killer (NK) cellen en type 1 innate lymphoide cellen (ILC1), reageren vitiligo patiënten eerder op PAMPs, waardoor de immuun-activatie tegen het Sars-CoV-2 virus ook kunnen leiden tot ziekteprogressie van vitiligo. [12]

De weg naar antwoorden naar antwoorden

Facebook vragenlijst
In april 2020 heeft de Nederlandse Vitiligo patiëntenvereniging (Vitiligo.nl) een korte vragenlijst op hun Facebookpagina geplaatst met vier vragen over COVID-19, met als doel inzicht te krijgen in de incidentie van COVID-19 bij hun volgers. In een tijdsbestek van tweeënhalve maand reageerden 526 van de 1900 volgers op de vragenlijst (27,7%) (tabel 1). Van de deelnemers gaven 22 mensen aan een infectie met het coronavirus te hebben gehad (4,2%), vijf mensen hadden een coronatest gehad (1%) en vier (0,8%) waren opgenomen geweest in het ziekenhuis, van wie 1 (0,1%) op de IC. De deelnemer die opgenomen was op de IC, was opgenomen vanwege een andere indicatie dan COVID-19 en bleek per protocol-bevinding COVID-19 te hebben. Deze vragen gaven een globaal overzicht van de incidentie van COVID-19 bij met name vitiligopatiënten, echter was niet vastgesteld of alle deelnemers ook vitiligo hadden en bleven andere onderzoeksvragen nog onbeantwoord. Wel waren deze eerste indrukken geruststellend, er waren geen alarmerende signalen dat mensen met vitiligo heel vaak werden opgenomen in het ziekenhuis of op de IC vanwege COVID-19.

Lime Survey vragenlijst
In samenwerking met vitiligo.nl hebben wij vervolgens een vragenlijstonderzoek opgezet aan de hand van onze publicatie [9], waarin we de volgende hypothesen over de relatie tussen COVID-19 en vitiligo hadden geformuleerd:
1. Vitiligopatiënten klaren een Sars-CoV-2 infectie efficiënter en hebben verminderde kans op een COVID-19
1a. Als een vitiligopatiënt een COVID-19 ontwikkelt, zorgt de auto-immuunstatus voor verergering van de cytokinestorm.
2. Immuun activatie door COVID-19 kan de vitiligo activiteit verergeren.

De vragenlijst met 47 vragen bestond uit vier categorieën: deelnemerkarakteristieken, COVID-19 risicofactoren, COVID-19 en vitiligo (zie Supplement). De vragenlijst werd als niet WMO-plichtig onderzoek getoetst en akkoord bevonden door de METC van het Amsterdam UMC (W22_041). Deelname was volledig anoniem en alle deelnemers tekenden vooraf een informed consent. Het vragenlijstonderzoek werd in november 2021 verzonden naar 415 vitiligopatiënten vanuit het Amsterdam UMC die eerder toestemming hadden gegeven voor deelname aan onderzoek. In dezelfde uitnodigingsmail werden de vitiligopatiënten gevraagd om de vragenlijst door te sturen naar een huisgenoot of vriend(in) zonder vitiligo die de vragenlijst als controle in zou vullen. In mei 2022 werd de vragenlijst ook via vitiligo.nl en een Engelstalige vragenlijst via Vitiligo Research en Vitiligo Support International verzonden naar hun volgers, waarvan het precieze aantal onbekend is. Statistische analyse werd met SPSS (versie 28.0) uitgevoerd. 

In totaal werd de vragenlijst door 416 deelnemers volledig ingevuld (november 2021 t/m november 2022), 356 deelnemers met vitiligo en 60 controle deelnemers. Deelnemers in de vitiligogroep waren vaker vrouw (72,2%) vergeleken met de controlegroep (36,7%) (tabel 2). Daarnaast gebruikten de deelnemers in de vitiligogroep vaker medicatie tegen een auto-immuunaandoening en regelmatig andere medicatie. Multivariate logistische regressieanalyse toonde dat het gebruik van medicatie tegen een auto-immuunaandoening het risico op het ontwikkelen van COVID-19 verlaagt. In de vitiligogroep waren meer gevallen van COVID-19 (n=142) dan in de controlegroep (n=14). Vanwege de lage aantallen in de controlegroep is het niet mogelijk het relatieve risico ten opzichte van de controlegroep te bepalen. De vitiligogroep toonde minder vaak COVID-19 gerelateerde klachten (n=90 (63,4%)) dan de controlegroep (n=14 (100%)). Als vitiligopatiënten klachten ontwikkelden, hadden ze wel vaker koorts. Er was geen verschil voor de andere COVID-19 gerelateerde klachten. In totaal werden vier deelnemers met vitiligo opgenomen in het ziekenhuis (2,8%) van wie 1 gedurende 19 dagen op de IC. Deze deelnemer was tevens bekend met immuun trombocytopenie (ITP) en obesitas. Long-COVID kwam in beide groepen voor, de meest genoemde klachten waren vermoeidheid, benauwdheid en reuk- en/of smaakverlies.

Vitiligopatiënten die COVID-19 ontwikkelden gebruikten minder vaak medicatie tegen een auto-immuunaandoening dan vitiligo patiënten die geen COVID-19 ontwikkelden [p .022] (tabel 3). Wel hadden zij gemiddeld een hoger aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) van 9,51 ± 11,0 vergeleken met vitiligopatiënten die geen COVID-19 ontwikkelden 6,76 ± 10,0 [p .012]. Er was geen verschil in leeftijd, geslacht, BMI, comorbiditeiten en huidtypen tussen deze groepen. Ten aanzien van COVID-19 maatregelen die door de GGD waren opgesteld gaven vitiligopatiënten die COVID-19 ontwikkelden aan minder vaak hun handen te wassen (10,6%) minder vaak in isolatie te zitten (51,4%) dan vitiligopatiënten die geen COVID-19 ontwikkelden (21,5% en 75,7%).

Bij de 142 vitiligo patiënten die COVID-19 hadden ontwikkeld, nam de vitiligo activiteit toe bij 53 deelnemers (37,3%). Bij twee deelnemers nam de vitiligo af na COVID-19 en bij 87 deelnemers (61,3%) bleef de vitiligo stabiel. De vitiligo activiteitstatus van de deelnemers voorafgaand aan COVID-19 was onbekend, waardoor mogelijk een deel van de deelnemers reeds een actief vitiligo had. Als maat voor objectieve ziekteprogressie, keken we naar verandering van therapie vanwege de ziekteactiviteit. Bij 6 deelnemers zorgde de ziekteprogressie in een wijziging van therapie, waarbij met name naast topicale therapie ook NB-UVB therapie werd opgestart.

Afronding

Het is geruststellend voor vitiligopatiënten dat, ondanks dat zij een verhoogde immuun activatie hebben, deze studie geen alarmerende resultaten toonde voor zowel het ontwikkelen van COVID-19 en de daarbij horende klachten. Deze studie geeft nog geen uitsluitsel over het relatieve risico op COVID-19 in vitiligo ten opzichte van controles, vanwege het lage aantal controles. Daar is nog aanvullende onderzoek voor nodig. Wel geeft deze studie inzicht in het verloop van COVID-19 bij vitiligopatiënten en de invloed daarvan op de vitiligo ziekteactiviteit. Patiënten met vitiligo die COVID-19 ontwikkelden hadden een uitgebreidere vitiligo, gebruikten minder vaak medicatie tegen een auto-immuunaandoening, wasten minder vaak hun handen en zaten minder vaak in thuisisolatie dan vitiligo patiënten die geen COVID-19 ontwikkelden. Dit onderzoek toont daarnaast geen alarmerende signalen ten aanzien van ziekteprogressie na COVID-19. Ruim een derde van de vitiligodeelnemers gaf aan dat hun vitiligo was toegenomen na COVID-19, maar bij slechts 6 deelnemers werd op basis hiervan de therapie voor vitiligo gewijzigd. In het merendeel van de vitiligo patiënten bleef de vitiligo stabiel na COVID-19 (61,3%). 

Dit onderzoek laat de waarde van een nauwe samenwerking met patiëntenverenigingen zien; zij kunnen in een korte tijd een grote groep patiënten bereiken en weten welke vragen er bij patiënten spelen, dit bespoedigt het doen van onderzoek en kan onrust tijdig wegnemen. De ervaring die we in dit onderzoek hebben opgedaan is daarom van groot belang voor toekomstig onderzoek, om snel te kunnen acteren op vragen uit patiëntengroepen en de samenleving. Met elkaar bewandel je het pad naar antwoorden. 

Summary

It is reassuring for vitiligo patients that this study showed no alarming results for both the development of COVID-19 and the associated symptoms. This study is not yet conclusive on the relative risk of COVID-19 in vitiligo compared to controls, due to the low number of controls. Additional research is still required. However, this study does provide insight into the course of COVID-19 in vitiligo patients and its influence on vitiligo disease activity. Patients with vitiligo who developed COVID-19 had a more extensive vitiligo, less often took medication for an autoimmune disorder, less often washed their hands and were less often in home isolation compared to vitiligo patients who did not develop COVID-19. In addition, this study does not show any alarming signals regarding disease progression after COVID-19. More than a third of the vitiligo participants indicated that their vitiligo had increased after COVID-19, but only 6 participants changed their vitiligo therapy. In the majority of vitiligo patients, vitiligo remained stable after COVID-19 (61.3%).

This research shows the value of close collaboration with patient associations, they can reach a large group of patients in a short time and know what questions patients have, which speeds up research and can remove concern in time. The experience we have gained in this study is therefore of great importance for future research, in order to be able to act quickly on questions from patient groups and society. Together you walk the path to answers.

Leerpunten

• Vitiligo patiënten die COVID-19 ontwikkelen hebben minder klachten dan de controlegroep, m.u.v. koorts.
• Vitiligo patiënten die COVID-19 ontwikkelden hebben een uitgebreidere vitiligo dan vitiligo patiënten die geen COVID-19 ontwikkelden.
• Bij de meeste vitiligo patiënten (61,3%) bleef de vitiligo stabiel na het doormaken van COVID-19.
• Vragenlijst onderzoek onder patiëntengroepen heeft veel baat bij nauwe samenwerking met patiëntenverenigingen met een bewezen betrokken netwerk van leden of volgers.
• De respons op epidemiologisch onderzoek tijdens een pandemie is sterk afhankelijk van de behoefte aan informatie en onrust bij deelnemers en vereist daarom een snelle timing met al beschikbare vragenlijsten of andere meetinstrumenten.

Literatuur

1. Schmidt AF, Rubin A, Milgraum D, Wassef C. Vitiligo following COVID-19: A case report and review of pathophysiology. JAAD Case Rep. 2022 Apr;22:47-49.
2. Herzum A, Micalizzi C, Molle MF, Parodi A. New-onset vitiligo following COVID-19 disease. Skin Health Dis. 2022 Jan 28;2(1):e86.
3. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020; 323(20): 2052.
4. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020; 94: 91- 95.
5. Gao Y, Ding M, Dong X, et al. Risk factors for severe and critically ill COVID-19 patients: A review. Allergy. 2021;76:428-455.
6. Zhang J, Dong X, Liu G, Gao Y. Risk and protective factors for COVID-19 morbidity, severity, and mortality. Clinic Rev Allerg Immunol. 2022.
7. Post NF, Luiten RM, Wolkerstorfer A, et al. Does autoimmune vitiligo protect against COVID-19 disease? Exp Dermatol. 2021 Sep;30(9):1254-1257.
8. Ezzedine K, Eleftheriadou V, Whitton M, van Geel N. Vitiligo. Lancet. 2015; 386(9988): 74- 84.
9. Jin Y, Andersen G, Yorgov D, et al. Genome-wide association studies of autoimmune vitiligo identify 23 new risk loci and highlight key pathways and regulatory variants. Nat Genet. 2016;48(11):1418-1424
10. Broman N, Rantasärkkä K, Feuth T, et al. IL-6 and other biomarkers as predictors of severity in COVID-19. Ann Med. 2021 Dec;53(1):410-412.
11. Wang Y, Liu L. The membrane protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus functions as a novel cytosolic pathogen-associated molecular pattern to promote beta interferon induction via a toll-like-receptor-related TRAF3-independent mechanism. MBio. 2016;7:e01872-e1915.
12. Tulic MK, Cavazza E, Cheli Y, et al. Innate lymphocyte-induced CXCR3B-mediated melanocyte apoptosis is a potential initiator of T-cell autoreactivity in vitiligo. Nat Commun. 2019;10(1):2178.

Correspondentieadres

Nicoline Post
E-mail: n.f.post@amsterdamumc.nl