Wetenschap - Multipele plaveiselcelcarcinomen van het keratoacanthoom-type bij het Ferguson-Smith syndroom (2021-01)

Artikel in PDF
C. Hu, T. van Meurs, M.F. van Dooren, A.L. Mooyaart, K. Munte

Het ontstaan van multipele plaveiselcelcarcinomen van het keratoacanthotische type (PCC/KA) is zeldzaam in de immunocompetente populatie. Wij volgden 12 jaar lang een patiënte die multipele primaire en recidiverende PCC/KA ontwikkelde, met name in eerder behandelde gebieden. Uiteindelijk konden we met DNA onderzoek van het TGFBR1-gen de diagnose Ferguson-Smith syndroom (FSS) bevestigen. Behandeling met acitretine verminderde het ontstaan van recidiverende PCC/KA bij deze patiënte. Voorkom trauma en verwijs tijdig voor counselling naar een klinisch geneticus.

Ziektegeschiedenis 

Twaalf jaar geleden werd een thans 54-jarige vrouw verwezen door een collega dermatoloog vanwege recidiverende plaveiselcelcarcinomen van het keratoacanthoomtype (PCC/KA) in het gelaat. Zij ontwikkelde op haar 34e levensjaar in de rechtermondhoek een eerste goed gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom van het keratocanthoomtype. Een jaar later ontstond na eerdere radicale excisie een PCC/KA in het hetzelfde gebied. 

Later ontwikkelde patiënte een PCC/KA in de nasolabiaalplooi en na radicale excisie van deze laesie verscheen er nogmaals een recidief PCC/KA in dat gebied. Patiënte had geen relevante ziekten en ze gebruikte geen immunosuppressiva. Ze rapporteerde matige zon-expositie bij huidtype 1 volgens Fitzpatrick. Ze rookte 10 sigaretten per dag en was verpleegkundige van beroep. De familieanamnese was bij initiële navraag negatief voor huid maligniteiten behoudens PCC’s bij overgrootmoeder op latere leeftijd. Na verder onderzoek via de klinisch geneticus, zijn bij meerdere familieleden van patiënte het FSS vastgesteld middels anamnese en genetisch onderzoek (figuur 1). Bij onze eerste algehele huidinspectie zagen we littekens van eerdere operaties in de peri-orale regio en multipele teleangiëctastieën in het gelaat, passend bij zonneschade en/of rosacea teleangiectatica. In de jaren erna ontwikkelde zij meerdere PCC/KA, met name in zon beschenen gebieden en in en rondom littekenweefsel.

Aanvullend onderzoek
Alle excisiepreparaten toonden een atypische plaveiselcellige proliferatie passend bij goed gedifferentieerd plaveisecelcarcinoom, deels van het keratoacanthotische type (figuur 3A) Opvallend was ook in een van de laesies de vrij uitgesproken perineurale groei (figuur 3B). In een excisiepreparaat van een tumor werd geen microsatelliet instabiliteit (MSI) aangetoond of afwijkende expressie van MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 gezien, hetgeen Muir-Torre/Lynch syndroom onwaarschijnlijk maakt. De diagnose van Ferguson-Smith syndroom is uiteindelijk gesteld in 2016 op basis van een mutatie in TGFBR1 (officiële annotatie NM_004612.4(TGFBR1):c.1240C>T, p.(Arg414*). [1]

Diagnose
Ferguson-Smith syndroom, ook wel multiple self-healing squamous epithelioma (MSSE)

Therapie en beloop
Omdat patiënte meerdere goed gedifferentieerde PCC’s ontwikkelde, startten we na informed consent met off-label acitretine 35 milligram per dag (0.6 mg/kg/dag, conform advies) en voor 16 weken imiquimod-crème 3 keer per week op het gehele gelaat, vanwege potentieel effect om ontwikkelingen van nieuwe PCC/KA te voorkomen. [2,3] Ze had toen vervolgens anderhalf jaar geen nieuwe cutane maligniteiten ontwikkeld. Er werd om cosmetische redenen re-excisie verricht van een litteken onder acitretine, maar dit leidde niet tot recidief PCC’s. Daarna bouwden we in overleg met patiënte acitretine in eerste instantie af tot 25 mg en in een later stadium werd het helemaal gestaakt vanwege goed behandelresultaat en ter voorkoming van bijwerkingen op lange termijn. Omdat we meenden de actinische schade in het gelaat te moeten behandelen om nieuwe PCC’s te voorkomen, werd zij behandeld met CO2-laser resurfacing. [4,5] Vier maanden na deze behandeling ontwikkelde patiënte echter multipele hyperkeratotische laesies in het gezicht vooral perioraal (Figuur 3) en ook preauriculair/slaap (niet op foto). Wederom werd gestart met acitretine, maar deze keer in verband met het aantal tumoren gelijk met 50 mg/dag. Hierna ontwikkelde zij nog steeds nieuwe laesies (8 nieuwe laesies gedurende 8 jaar), maar er leken minder recidieven na excisie op te treden, namelijk 8 recidieven na 23 chirurgisch ingrepen.

Bespreking 

Het ontstaan van multipele PCC bij immunocompetente patiënten is zeldzaam en kan onder andere gezien worden bij genodermatosen zoals het Muir-Torre syndroom, xeroderma pigmentosum en het FSS. [2] Het FSS is een autosomaal dominant overervende aandoening, in 1934 voor het eerst beschreven door Ferguson-Smith. [6] Bij het FSS worden geen interne maligniteiten gezien. Patiënten ontwikkelen laesies tussen 8 en 62 jaar oud, maar meestal ontstaan deze vanaf de adolescentie. Histologisch kunnen deze laesies lastig te onderscheiden zijn van goed gedifferentieerde PCC en kan dit leiden tot vertraging in de diagnosestelling van FSS. [7] Na een aanvankelijke groei van een laesie volgt er langzame involutie in de loop van 6-12 maanden. Vaak resteert er een klein verzonken litteken. Het aantal laesies kan variëren van enkele tot honderden. [2,8,9] FSS is een autosomaal dominante aandoening, in het merendeel van de patiënten veroorzaakt door een mutatie in het Transforming Growth Factor Beta Receptor 1 gen (TGFBR1) gelegen op de lange arm van chromosoom 9 (9q22.33). De TGF-β pathway speelt een rol bij veel cellulaire processen, waaronder een rol als tumor suppressor gen bij wondheling en bij celgroei. Door een second hit van het normale TGFBR1- allel bij patiënten met FSS kan er een neoplasie ontstaan. [1,7,10] Mogelijke oorzaken van deze second hit kunnen externe factoren zijn, zoals radiotherapie of UVB-blootstelling. [11] In meerdere patiënten is beschreven dat nieuwe KA en PCC laesies kunnen ontstaan op plekken waar eerder trauma heeft plaatsgevonden [12-17] Er zijn echter weinig casus in de literatuur die de associatie tussen traumata en het ontstaan van PCC in genetische syndromen beschrijven. Vier artikelen suggereren dat radiotherapie huidtumoren kunnen induceren, omdat FSS patiënten na radiotherapie huidtumoren ontwikkelen in het bestraalde gebied. [18-21] Onze patiënte kreeg recidieven in huidgebieden, waarin eerder geopereerd is, laser resurfacing is toegepast of een liptatoeage is gezet. Dit ondersteunt de hypothese dat trauma huidtumoren kan uitlokken bij FSS-patiënten. Men veronderstelt dat elke epidermale beschadiging bij FSSpatiënten kan leiden tot hyperproliferatie van keratinocyten. Het mechanisme van traumata-geïnduceerde laesies is niet bekend. Wellicht is de huid direct na trauma meer kwetsbaar voor klassieke second hits zoals UVB-blootstelling. [11] Verder komen er tijdens de wondgenezing diverse groeifactoren vrij die proliferatie en angiogenese stimuleren. [22] Mogelijk speelt dit ook een rol. In het algemeen luidt het advies om PCC bij FSS toch te verwijderen, omdat op voorhand niet uit te sluiten valt dat er agressieve groei ontstaat. [23,24] Histologisch zijn de tumoren bij FSS niet goed te onderscheiden van ‘normale’ goed gedifferentieerde PCC’s. [21]. Er zijn geen onderzoeken bekend die metastasering laten zien ten gevolge van PCC bij FSS. [25] In de literatuur wordt gemeld dat orale retinoïden in de dosering van 0,5-1 mg/kg/dag gunstig effect kunnen hebben. [2,9,26] Ook het voorkomen van verdere solaire schade is belangrijk. [2] Gedurende de 12-jaar follow-up van onze patiënte lijkt het er op dat ze minder recidief PCC ontwikkelde tijdens gebruik van acitretine. Namelijk in de periode van drie jaar zonder gebruik van acitretine ontwikkelde ze 13 recidieven na 11 traumatische ingrepen, terwijl ze in de periode van acht jaar met gebruik van acitretine slechts 8 recidief PCC ontwikkelde na 23 traumatische ingrepen. Bij het ontstaan van meerdere PCC in een patiënt die immuuncompetent en/of van jonge leeftijd is, moet men denken aan het FSS en moet tijdig verwijzing plaatsvinden naar een klinisch geneticus voor genetische counseling van patiënt(e) en zijn/ haar familie. Bij FSS-patiënten dient men onnodig iatrogeen trauma van de huid te vermijden en het belang van goede zonprotectie benadrukken. Hoeksteen is en blijft chirurgische excisie bij de behandeling nieuw ontstaande tumoren. Toch leert onze casus dat het beter is onnodige chirurgische trauma’s te vermijden. Bij verdenking op FSS is verwijzing naar de klinisch geneticus geïndiceerd. De familiegeschiedenis wordt dan uitgevraagd en gericht DNA-diagnostiek van het TGFBR1-gen kan worden ingezet (of afhankelijk van familieanamnese, eventueel nog andere genetische diagnostiek). Bij een bevestiging van FSS met een mutatie in het TGFBR1-gen, is de kans voor kinderen op overerving 50%. Er kan vervolgens familieonderzoek plaatsvinden. Bij dragerschap van deze TGFBR1-variant is controle door de dermatoloog aangewezen om beïnvloedbare risicofactoren voor het ontstaan van PCC, zoals zonlichtexpositie en onnodige traumata, te kunnen minimaliseren en zo nodig tijdig acitretine te starten.

Literatuur 

1. Goudie DR, D’Alessandro M, Merriman B, Lee H, Szeverenyi I, Avery S, et al. Multiple self-healing squamous epithelioma is caused by a disease-specific spectrum of mutations in TGFBR1. Nat Genet. 2011;43(4):365-9.
2. Kwiek B, Schwartz RA. Keratoacanthoma (KA): An update and review. J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1220-33.
3. Jeon HC, Choi M, Paik SH, Ahn CH, Park HS, Cho KH. Treatment of keratoacanthoma with 5% imiquimod cream and review of the previous report. Annals of Dermatology. 2011;23(3):357-61.
4. Iyer S, Friedli A, Bowes L, Kricorian G, Fitzpatrick RE. Full face laser resurfacing: therapy and prophylaxis for actinic keratoses and non-melanoma skin cancer. Lasers Surg Med. 2004;34(2):114-9.
5. Hantash BM, Stewart DB, Cooper ZA, Rehmus WE, Koch RJ, Swetter SM. Facial resurfacing for nonmelanoma skin cancer prophylaxis. Archives of Dermatology. 2006;142(8):976-82.
6. Smith JF. A case of multiple primary squamous-celled carcinomata of the skin in a young man, with spontaneous healing*. British Journal of Dermatology. 1934;46(6):267-72.
7. Ferguson-Smith MA, Goudie DR. Digenic/multilocus aetiology of multiple self-healing squamous epithelioma (Ferguson-Smith disease): TGFBR1 and a second linked locus. Int J Biochem Cell Biol. 2014;53:520-5.
8. Broesby-Olsen S, Bygum A, Gerdes AM, Brandrup F. Multiple self-healing squamous epithelioma of Ferguson-Smith: observations in a Danish family covering four generations. Acta Derm Venereol. 2008;88(1):52-6.
9. Kato N, Ito K, Kimura K, Shibata M. Ferguson Smith type multiple keratoacanthomas and a keratoacanthoma centrifugum marginatum in a woman from Japan. J Am Acad Dermatol. 2003;49(4):741-6.
10. Kang HC, Quigley DA, Kim IJ, Wakabayashi Y, Ferguson-Smith MA, D’Alessandro M, et al. Multiple self-healing squamous epithelioma (MSSE): rare variants in an adjacent region of chromosome 9q22.3 to known TGFBR1 mutations suggest a digenic or multilocus etiology. J Invest Dermatol. 2013;133(7):1907-10.
11. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Molecular cell biology. 4th edition ed: New York: W. H. Freeman; 2000.
12. Pattee SF, Silvis NG. Keratoacanthoma developing in sites of previous trauma: a report of two cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2003;48(2 Suppl):S35-8.
13. Janik JP, Bang RH. Traumatic keratoacanthoma arising in a 15-yearold boy following a motor vehicle accident. Pediatr Dermatol. 2006;23(5):448-50.
14. Goldberg LH, Silapunt S, Beyrau KK, Peterson SR, Friedman PM, Alam M. Keratoacanthoma as a postoperative complication of skin cancer excision. J Am Acad Dermatol. 2004;50(5):753-8.
15. Ibrahim A, Moisidis E. Case series: Rapidly growing squamous cell carcinoma after cutaneous surgical intervention. JPRAS Open. 2017;14:27-32.
16. Hadley JC, Tristani-Firouzi P, Florell SF, Bowen GM, Hadley ML. Case series of multiple recurrent reactive keratoacanthomas developing at surgical margins. Dermatol Surg. 2009;35(12):2019-24.
17. Juhász MLW, Marmur ES. A multiple recurrent keratoacanthoma of the lower leg after repeated wide-excision and mohs micrographic surgery. Dermatologic Surgery. 2018;44(7):1029-30.
18. Feldmeyer L, Szeverenyi I, Mandallaz M, Lane EB, Hohl D. Late-onset multiple self-healing squamous epithelioma Ferguson-Smith recurrence induced by radiotherapy. Case Rep Dermatol. 2016;8(3):344-9.
19. Robertson SJ, Bashir SJ, Pichert G, Robson A, Whittaker S. Severe exacerbation of multiple self-healing squamous epithelioma (Ferguson-Smith disease) with radiotherapy, which was successfully treated with acitretin. Clin Exp Dermatol. 2010;35(4):e100-2.
20. Debroy Kidambi A, Cook J, Messenger AG. A case of Ferguson-Smith disease. Clin Exp Dermatol. 2017;42(5):570-2.
21. D’Alessandro M, Coats SE, Morley SM, Mackintosh L, Tessari G, Turco A, et al. Multiple self-healing squamous epithelioma in different ethnic groups: more than a founder mutation disorder? J Invest Dermatol. 2007;127(10):2336-44.
22. Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko MS, Brem H, Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 2008;16(5):585-601.
23. Takai T. Advances in histopathological diagnosis of keratoacanthoma. J Dermatol. 2017;44(3):304-14.
24. Ko CJ. Keratoacanthoma: facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28(3):254-61.
25. Saleh K, Gebre-Medhin S, Christensen G. Pancreatic cancer occurrence in Ferguson-Smith syndrome. JAAD Case Rep. 2018;4(6):565-7.
26. Aydin F, Senturk N, Sabanciler E, Canturk MT, Turanli AY. A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin. Clin Exp Dermatol. 2007;32(6):683-6.

Correspondentieadres 

Kai Munte
E-mail: muntek@maasstadziekenhuis.nl