Constitutioneel eczeem - Dupilumab: eerste resultaten vanuit het BioDay-register (2019-04)

Artikel in PDF
L.F.M. Ariëns, J. van der Schaft, D.S. Bakker, D.M.W. Balak, B. Giovannone, M. Romeijn, T. Kouwenhoven, M. Kamsteeg, J. Drylewicz, F. van Wijk, S. Nierkens, J.L. Thijs, M.L. Schuttelaar, M.S. de Bruin-Weller

Dupilumab is het eerst monoclonale antilichaam dat sinds januari 2018 op de markt is voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem (CE). De resultaten van klinische trials zijn zeer positief, maar gegevens over effectiviteit en bijwerkingen in de dagelijkse praktijk ontbreken nog. BioDay is een prospectief multicenter register gericht op nieuwe behandelingen voor patiënten met CE en atopische comorbiditeit. Er zijn inmiddels ruim 300 patiënten opgenomen in dit register. De 16-wekendata van 138 patiënten zijn geanalyseerd.

Dupilumab is een volledig humaan, monoclonaal antilichaam gericht tegen de interleukine-4-receptor alfa-subunit, die de signaaltransductie van zowel interleukine-4 (IL-4) en interleu- kine-13 (IL-13) blokkeert. Deze Th2-cytokines spelen een belangrijke rol in de pathogenese van diverse allergische aandoeningen, zoals CE en astma. Dupilumab is de eerste biologic die geregistreerd is voor de behandeling van patiënten met matig tot ernstig CE. De effectiviteit en veiligheid van dupilumab (± lokale corticosteroïden) bij patiënten met matig tot ernstig CE werd aangetoond in 16 en 52 weken durende fase 3-klinische studies. [1-3] Dupilumab liet een gunstig veiligheidsprofiel zien in deze studies, echter werden hogere aantallen patiënten met een conjunctivitis als adverse event (5-28%) gerapporteerd in de met dupilumab behandelde groepen ten opzichte van de placebogroepen. Op dit moment zijn er weinig data beschikbaar met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van dupilumabbehandeling in de dagelijkse praktijk. In deze studie hebben we de klinische effectiviteit en veiligheid in de dagelijkse praktijk geëvalueerd van 16 weken behandeling met dupilumab bij patiënten met matig tot ernstig CE.

Methode

Patiënten en uitkomstmaten
Data werden geëxtraheerd uit het BioDay-register, een prospectief multicenter register voor de registratie van eczeembehandeling in de dagelijkse praktijk (www.bioday.nl, METC 18/239). Data van patiënten behandeld met dupilumab in de dagelijkse praktijk in drie universitaire centra (UMC Utrecht, UMCG en Radboudumc) werden geëxtraheerd. Patiënten werden geïncludeerd voor de analyse wanneer er 16-weken-fol- low-updata beschikbaar waren of tot het moment van staken van dupilumabbehandeling (indien dit voor de 16-wekenvisite was). Alle patiënten werden behandeld met een oplaaddosering dupilumab van 600 mg, gevolgd door 300 mg per subcutane injectie eenmaal per 2 weken. De effectiviteit van dupilumabbehandeling werd geëvalueerd met behulp van klinische huidscores inclusief de Eczema Area and Severity Index (EASI) en het percentage patiënten dat een reductie van 50, 75 en 90% (EASI-50, EASI-75, EASI-90) van de EASI-score ten opzichte van de baseline behaalde. Naast klinische huidscores werden ook patiëntgerapporteerde uitkomsten (PROs) geëva- lueerd zoals de Patient Oriented Eczema Measure (POEM), EQ-5D-5L, Dermatology Life Quality Index (DLQI) en de Numeric Rating Scale (NRS)-jeuk.

Klinisch relevante respons
Om een klinisch relevante respons op dupilumab te definiëren na 16 weken behandeling, werd er in deze studie gebruikgemaakt van een combinatie van verbetering in klinische huidscore en patiëntgerapporteerde uitkomsten. Een klinisch relevante respons werd gedefinieerd als de proportie patiënten die na 16 weken behandeling de EASI-75 en/of > 4 punten verbetering van de NRS-jeuk en/of > 4 punten verbetering van de DLQI-score behaalden.

Resultaten

Patiëntkarakteristieken en klinische uitkomsten
Van 138 patiënten die tussen november 2017 en september 2018 behandeld waren met dupilumab waren 16-weken-fol- low-updata beschikbaar (tabel 1). Op het moment van start van dupilumab was er sprake van een matig-ernstig CE met een mediane EASI-score van 20 (IQR 15). Het betrof een moeilijk behandelbare patiëntengroep waarvan 84 patiënten (61%) eerder zonder succes waren behandeld met > 2 orale immunosuppressiva. De klinische effectiviteit van dupilumab was gunstig, de gemiddelde EASI-score daalde met 73% na 16 weken behandeling met dupilumab ten opzichte van baseline (figuur 1) (tabel 2). Van de 136 patiënten die het 16-wekenpunt bereikten behaalden 114 (85%) patiënten de EASI-50, 82 (62%) patiënten de EASI-75 en 32 (24%) patiënten de EASI-90 (figuur 1). De gemiddelde jeukscore (NRS-jeuk) daalde met 54% na 16 weken behandeling met dupilumab (figuur 2). Ook andere PROs zoals de POEM, kwaliteit van leven (DLQI) en angst en depressie verbeterden aanzienlijk onder behandeling met dupilumab (figuur 2).

Tabel 1. Baseline patiëntenkarakteristieken.

Klinisch relevante respons
Van 129 (95%) patiënten waren voldoende data beschikbaar om een klinisch relevante respons te definiëren na 16 weken behandeling met dupilumab. Een grote meerderheid van deze patiënten (89%) behaalde een klinisch relevante respons na 16 weken behandeling op basis van een klinisch relevante verbetering op één van de drie hoofddomeinen (EASI, NRS-jeuk en kwaliteit van leven) van CE (figuur 3).

Bijwerkingen
Bij twee patiënten werd behandeling met dupilumab gestaakt tijdens de 16-weken-follow-upperiode. Bij beide patiënten was er sprake van oogproblematiek in de voorgeschiedenis en ontwikkelden er significante oogklachten gedurende behandeling met dupilumab. Vanwege de oogklachten bij deze al
gepredisponeerde patiënten werd behandeling met dupilumab na twaalf weken op advies van de oogarts gestaakt. Oogklachten waren de meest gerapporteerde bijwerking tijdens behandeling met dupilumab in dit dagelijkse praktijkcohort (tabel 3). Van de 138 patiënten ontwikkelden 34 (25%) geïrriteerde ogen (symptomen van droge ogen, jeuk en tranen) en 47 (34%) nieuwe of toenemende klachten van conjunctivitis (symptomen en verschijnselen zoals roodheid van de conjunctiva). Van de 47 patiënten met een conjunctivitis was er bij 27 patiënten sprake van matig tot ernstige klachten waarbij behandeling met oculaire anti-inflammatoire therapie nodig was. Van de 47 patiënten die een conjunctivitis ontwikkelden gedurende behandeling met dupilumab hadden 35 (76%) patiënten pre-existente, allergische conjunctivitisklachten. Echter, bij alle patiënten was er sprake van een significante toename van oogklachten of verandering van oogklachten gedurende behandeling met dupilumab. Ernst van het eczeem en patiëntgerapporteerde voorgeschiedenis van conjunctivitis op baseline waren geen voorspellers voor het ontwikkelen van conjunctivitis tijdens behandeling met dupilumab. Van de 138 patiënten was er bij 45 (33%) sprake van een eosinofilie (> 0,45 10x9/L) voor start van behandeling met dupilumab. Het aantal patiënten met een eosinofilie nam toe tijdens de behandeling met dupilumab tot 67 (49%) patiënten na 4 weken, 78 (57%) patiënten na 8 weken, 76 (55%) patiënten na 12 weken en 78 (57%) patiënten na 16 weken behandeling. De eosinofilie leidde niet tot klinische symptomen en was geen reden om de behandeling met dupilumab te staken. Overige relatief frequent gerapporteerde bijwerkingen waren hoofdpijn bij 14 (10%) patiënten, reactie ter plaatse van de injectieplaats bij 7 (5%) patiënten en gastro-intestinale klachten bij 7 (5%) patiënten.

Figuur 1. Afname van EASI-score ten opzichte van baseline en percentage patiënten dat de EASI-50, EASI-75 en EASI-90 behaalde na 16 weken
behandeling met dupilumab in de dagelijkse praktijk.

Tabel 2. Klinische uitkomsten gedurende behandeling met dupilumab in de dagelijkse praktijk.

Tabel 3. Gerapporteerde bijwerkingen gedurende behandeling met
dupilumab.

Discussie

Deze studie laat zien dat dupilumab effectief is in een groot cohort patiënten met een moeilijk behandelbaar CE behandeld in de dagelijkse praktijk. Behandeling met dupilumab gaf significante verbetering van symptomen en verschijnselen van eczeem en leidde tot verbetering van patiëntgerapporteerde uitkomsten zoals jeuk en kwaliteit van leven. De klinische effectiviteit van dupilumab in deze studie is vergelijkbaar met resultaten uit de fase 3-klinische studies. [1-3] De EASI-75, die als primaire uitkomstmaat wordt gebruikt in de fase 3- klinische studies werd behaald door 62% van de patiënten in dit dagelijkse praktijkcohort vergeleken met 44-69% in de fase 3-studies. Data uit prospectieve dagelijkse praktijkregisters zoals het BioDay-register zijn belangrijk om resultaten verkregen uit klinische trials te vertalen naar de dagelijkse praktijk. In klinische trials worden patiënten vaak zorgvuldig gescreend op basis van strikte in- en exclusiecriteria. Patiëntkarakteristieken zoals comorbiditeit en therapeutische voorgeschiedenis kunnen het behandelsucces beïnvloeden en verschillen vaak tussen patiënten geïncludeerd in klinische trials en patiënten behandeld in de dagelijkse praktijk. In de dagelijkse praktijk is het belangrijk criteria te hebben op basis waarvan besloten kan worden dupilumab te continueren of te staken. Bij deze beslissing zijn patiëntgerapporteerde uitkomsten erg belangrijk, zo niet doorslaggevend. Bij een beperkte daling van de EASI-score, maar een sterke verbetering van de jeuk en/of kwaliteit van leven is voortzetting van de behandeling vaak gewenst. Bovendien zien we soms bij patiënten bij een zeer chronisch, gelichenificeerd eczeem dat de daling van de EASI-score langer kan duren dan 16 weken. In deze studie hebben we een klinisch relevante respons gedefinieerd op basis van een klinisch relevante verbetering op één van de drie hoofddomeinen van eczeem (symptomen, verschijnselen en kwaliteit van leven). Op basis van deze criteria behaalde een grote meerderheid van de patiënten (89%) behandeld met dupilumab een klinisch relevante respons na 16 weken. Conjunctivitis was de meest gerapporteerde bijwerking (34% van de patiënten) in dit dagelijkse praktijkcohort en dit lag hoger in vergelijking met de aantallen gerapporteerd in de fase 3-studies (5-28%) [1-3], wat mogelijk veroorzaakt kan worden door verhoogde aandacht voor deze bijwerking. Patiëntgerapporteerde voorgeschiedenis van conjunctivitis en ernst van het eczeem op baseline waren geen voorspellers voor het ontwikkelen van conjunctivitis tijdens behandeling met dupilumab. Alle patiënten met matig-ernstige klachten werden onderzocht door een gespecialiseerd oogarts alvorens de diagnose matig-ernstige conjunctivitis werd bevestigd. In een recente studie van onze onderzoeksgroep werden opvallend lage aantallen slijmbekercellen (gobletcellen) gezien in conjunctivabiopten van zes patiënten die een conjunctivitis ontwikkelden gedurende behandeling met dupilumab. [4] Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie | jaargang 29 | nummer 4 | april 2019 33 Figuur 3. Aantal patiënten met een klinisch relevante respons na 16 weken behandeling met dupilumab (EASI-75 en/of > 4 punten verbetering van NRS-jeuk en/of > 4 punten verbetering van DLQI). Mogelijk dat blokkade van IL-13 door dupilumab leidt tot een afname van het aantal gobletcellen en daarmee de productie van mucus, wat zou kunnen resulteren in een irritatieve conjunctivitis. In deze studie werden verhoogde gehaltes eosinofiele granulocyten geobserveerd gedurende behandeling met dupilumab. Eosinofilie werd tevens gezien in klinische trials bij patiënten behandeld met dupilumab voor allergisch astma, eczeem of chronische sinusitis en neuspoliepen. [5-7] De hypothese voor deze (voorbijgaande) eosinofilie gedurende behandeling met dupilumab is dat door blokkade van IL-4 en IL-13, betrokken bij de overleving, activatie en migratie van eosinofiele granulocyten naar de weefsels, deze migratie afneemt, maar dat de aanmaak van eosinofiele granulocyten in het beenmerg niet wordt beïnvloed. Mogelijk treedt hierdoor stapeling op van eosinofiele granulocyten in de perifere circulatie.

Figuur 2. Patiëntgerapporteerde uitkomsten (PROs) gedurende behandeling met dupilumab in de dagelijkse praktijk.

Figuur 3. Aantal patiënten met een klinisch relevante respons na 16 weken behandeling met dupilumab (EASI-75 en/of > 4 punten verbetering van NRS-jeuk en/of > 4 punten verbetering van DLQI).

Conclusie

Concluderend liet deze studie zien dat behandeling met dupilumab leidde tot een significante verbetering van symptomen en verschijnselen van eczeem, in een groot cohort patiënten met een moeilijk behandelbaar eczeem, behandeld in de dagelijkse praktijk. Een grote meerderheid van de patiënten behaalden een klinisch relevante respons na 16 weken behandeling met dupilumab. De meest gerapporteerde bijwerking was conjunctivitis en op dit moment is verder onderzoek gaande naar deze klinisch relevante bijwerking van dupilumab. Toekomstige, langetermijn dagelijksepraktijkdata uit het BioDay-register zijn belangrijk om de langetermijneffectiviteit en veiligheid van dupilumab verder te onderzoeken.

Literatuur

1. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016;375(24):2335-48.
2. de Bruin-Weller M, Thaçi D, Smith CH, et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis who are not adequately controlled with or are intolerant to ciclosporin A, or when this treatment is medically inadvisable: a placebocontrolled, randomized phase 3 clinical trial (LIBERTY AD CAFÉ). Br J Dermatol:2018;178(5):1083-101.
3. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10086):2287-303.
4. Bakker DS, Ariëns LFM, van Luijk C, et al. Goblet cell scarcity and conjunctival inflammation during treatment with dupilumab in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2018 dec 30.
5. Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, et al. Effect of subcutaneous dupilumab on nasal polyp burden in patients with chronic sinusitis and nasal polyposis: a randomized clinical trial. JAMA 2016;315(5):469-79.
6. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 2018;378(26): 2475-85.
7. Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018;378(26): 2486-96.

Samenvatting

De effectiviteit en veiligheid van dupilumab (± lokale corticosteroïden) bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem (CE) werd aangetoond in fase 3-klinisch studies. Op dit moment zijn er weinig data beschikbaar met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van dupilumab-behandeling in de dagelijkse praktijk. Het doel van deze studie was om de klinische effectiviteit van 16 weken behandeling met dupilumab te evalueren in een cohort patiënten met matig tot ernstig CE behandeld in de dagelijkse praktijk. Data werden geëxtraheerd uit het BioDay-register, een prospectief multicenter register. De 16-wekeneffectivi- teit van dupilumab-behandeling werd geëvalueerd met behulp van het aantal patiënten dat de EASI-50 en EASI-75 behaalden. Daarnaast werden ook patiëntgerapporteerde uitkomsten geëvalueerd zoals de POEM, DLQI en NRS-jeuk. Op basis van een combinatie van de 3 hoofddomeinen van CE (EASI, NRS-jeuk, DLQI) werd een klinisch relevante repons gedefinieerd. In totaal werden 138 patiënten behan- deld met dupilumab in de dagelijkse praktijk geïncludeerd. Het betrof een moeilijk behandelbare patiëntengroep waarvan 84 patiënten (61%) eerder zonder succes waren behandeld met ≥ 2 orale immunosuppressiva. Na 16 weken behandeling met dupilumab daalde de gemiddelde EASIscore met 73%. De EASI-50 werd gehaald door 114 (86%) en de EASI-75 door 82 (62%) patiënten na 16 weken behandeling met dupilumab. Ook patiëntgerapporteerde uitkomsten zoals jeuk, slaap en kwaliteit van leven verbeterden significant tijdens de behandeling met dupilumab. Een klinisch relevante respons werd behaald door 89% van de patiënten na 16 weken behandeling. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren conjunctivitis bij 47 (34%) en eosinofilie bij 78 (57%) patiënten. Concluderend laat deze studie zien dat behandeling met dupilumab leidde tot een significante verbetering van symptomen en verschijnselen van eczeem in een groot cohort patiënten met een moeilijk behandelbaar eczeem behandeld in de dagelijkse praktijk. Een grote meerderheid van de patiënten behaalde een klinisch relevante respons na 16 weken behandeling met dupilumab.

Trefwoorden

constitutioneel eczeem – dupilumab – biologic – dagelijkse praktijk

Correspondentieadres

Lieneke Ariëns
E-mail: l.f.m.ariens@umcutrecht.nl